FDA曾拒绝的A型血友病基因疗法，如今再获再生医学先进疗法指定丨医麦猛爆料
2021年3月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年3月8日，BioMarin公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）授予该公司A型血友病基因治疗候选产品valoctocogene roxaparvovec（以下简称: valrox）再生医学先进疗法指定（RMAT）。
RMAT是该公司于2017年获得的突破性疗法名称的补充，RMAT旨在加快开发新的再生疗法，获得RMAT认定的细胞疗法也同时获得了快速通道资格和突破性疗法认定的益处。这些优势包括FDA指导生产和临床开发的早期指南，例如确定支持加速批准的中间终点。在美国，影响不到200,000人的罕见疾病的疗法会被授予ODD指定。如果被授予ODD的药物在指定条件下获得了首个FDA批准，则该药物有资格获得7年的市场独占权。
值得一提的是，valrox获得RMAT称号的授予，刚好在“出血性疾病意识月”（Bleeding Disorders Awareness Month），该纪念月是国家血友病基金会发起，用以庆祝和纪念出血性障碍社区。
在2020年8月，FDA拒绝了BioMarin的A型血友病基因疗法的上市申请，原因在于BioMarin所公布的1/2期研究数据中，平均年化出血率(ABR)有所波动，且患者体内的因子VIII水平在持续下降，FDA认为这需要更完整的随访数据。FDA希望BioMarin能够完成valrox的3期研究，并读取完整的两年随访数据。但是根据新闻稿，valrox的3期研究最后一名患者于2019年11月入组，最终数据要在2021年11月后才能完成读取。
▲ 图片来源：1/2 期研究中两个队列患者的3年ABR（图片来源：BioMarin官网）
这一消息导致BioMarin的股票在当日下跌35.28%，市值蒸发70亿美元。尽管根据披露消息来看，FDA拒绝的原因并不是对 valoctocogene roxaparvovec(以下称:valrox) 安全性和有效性产生质疑，而是其耐受性。根据美国FDA的要求，预计valrox的上市日程要推迟至2022年。随后，BioMarin公司撤回了valrox在欧洲的上市申请。
2021年1月，BioMarin公司公布了valrox全球3期临床研究的1年随访数据，数据显示：与1/2期研究相比，内源性FVIII的表达水平下降速度较慢，并保持在一定范围内提供止血功效。同时表明，valrox的耐受性良好。
A型血友病基因治疗赛道，你追我赶
最近几年，由于基因治疗和蛋白质工程的进步，基因治疗在血友病的临床应用上获得显著的突破，血友病的药物市场也正在发生重大变化。据Coherent Market Insights发表的最新报告估计，血友病基因治疗市场将在2026年超过7.8亿美元，2018年至2026年的年复合增长率（CAGR）高达56.0%。
目前，国际上还有不少公司正在布局A型血友病基因治疗产品，以下举例一些进展较快的候选产品：
辉瑞/Sangamo：
辉瑞/Sangamo的A型血友病候选基因疗法SB-525（或称PF-07055480）已经进入3期临床阶段，将评估中度至重度A型血友病患者接受SB-525治疗的疗效和安全性。该研究的观察期为5年，以进一步评估这个基因疗法的持久性和有效性。
罗氏/Spark：
在2021年第14届欧洲血友病及相关疾病协会(EAHAD 2020)年会上，罗氏旗下子公司Spark Therapeutics提交了，其A型血友病候选基因疗法SPK-8016的临床初步数据。
SPK-8016是Spark公司开发的一款基于AAV载体表达凝血因子VIII的基因疗法，本次公布的数据是来自正在进行一项开放标签、非随机、剂量递增研究的1/2期研究，旨在患有严重A型血友病，且无抗VIII因子抑制剂史的成年男性患者中评估SPK-8016的安全性和有效性。
诺和诺德/bluebird：
2019年10月诺和诺德和bluebird联合宣布达成为期三年的合作协议，双方旨在开发治疗遗传疾病的下一代基因组编辑疗法。合作的重点将利用bluebird的基于mRNA的归巢核酸内切酶基因编辑技术--megaTAL技术来开发A型血友病的基因疗法。
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再生元公司（Regeneron）：
再生元宣布，将向Intellia Therapeutics交付7000万美元的预付款和3000万美元的股权投资，总计1亿美元，以扩大双方自2016年来的合作。而这次的主要重点是开发治疗A型血友病和B型血友病的潜在CRISPR / Cas9编辑基因治疗产品。
在临床前研究中，公司展示了首个CRISPR/Cas9-介导的非人灵长类动物在肝脏中的靶向转基因插入，可产生正常水平或更高水平的循环人类因子IX。因子IX是B型血友病患者中缺失或有缺陷的凝血蛋白。这些结果表明，转基因插入可以提供功能性因子9基因，该基因编码重要的蛋白质。
▲ 图片来源：Intellia官网
目前，基因治疗已经在血液疾病上都取得了较为积极的成果，并且有成功获批上市的基因治疗产品。在2022年，无论是辉瑞/Sangamo还是罗氏/Spark都将目光转向基因疗法，对此，发展前景也值得我们期待。
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