细胞免疫治疗的又一前沿进展：首个CAR-Treg疗法已进行患者给药丨医麦猛爆料
2022年3月31日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年3月29日，Sangamo Therapeutics宣布在TX200的1/2期STEADFAST临床研究中完成首例患者给药。TX200是该公司全资拥有的自体嵌合抗原受体调节T细胞（CAR-Treg）细胞治疗候选产品，用于预防HLA-A2不匹配活体肾移植后的免疫排斥反应。
肾移植是终末期肾病（ESRD）患者的首选治疗方法，否则必须接受长期透析。据估计，大约21-26%的移植肾脏是HLA-A2不匹配的。为了防止移植物排斥反应，接受移植的患者需要进行终身免疫抑制治疗，这种治疗会影响身体的免疫系统，并伴有多种副作用，包括严重危及生命的感染、恶性肿瘤、心血管疾病和其他药物相关毒性的风险增加。
TX200被设计为通过减少局部炎症和促进移植物免疫耐受来预防肾排斥反应。TX200由自体Treg细胞组成，通过工程技术表达HLA-A2 CAR。这种研究性细胞疗法正在HLA-A2阴性患者中进行评估，这些患者接受了不匹配的HLA-A2阳性肾脏。TX200细胞将定位到移植物上，并在与HLA-A2抗原结合后激活。通过其调节免疫系统的能力，TX200细胞可以保护移植物免受免疫介导的排斥反应，并减少或消除使用免疫抑制剂终生治疗的需求。
STEADFAST研究是一项多中心、开放标签、单次剂量递增的1/2期研究，主要终点是评估TX200的安全性和耐受性，关键的次要终点包括评估TX200对急性移植物相关结果和长期安全性结果的影响，以及评估TX200的药效学和药代动力学。
在STEADFAST临床研究中，每位患者都接受了白细胞分离术以收集他们的白细胞，然后将Treg细胞分离、基因改造、冷冻保存。患者随后接受活体肾脏移植手术，在恢复期后，患者接受个性化的TX200细胞治疗。因此，患者给药在患者入组后数月进行。Sangamo预计将在2022年中期为STEADFAST研究中的第二名患者注射这种药物。
这项研究是CAR-Treg计划管线的第一步，除TX200外，Sangamo还在临床前研究中开发CAR-Treg细胞治疗候选药物，包括潜在用于治疗多发性硬化症和炎症性肠病。
Sangamo的首席执行官Sandy Macrae表示：“我们非常感谢患者和研究人员，他们参与了我们认为的有史以来首次给人体使用CAR-Treg细胞治疗候选药物。我们相信CAR-Tregs是细胞治疗的下一个前沿领域，代表了实体器官移植以及许多具有挑战性的自身免疫和炎症疾病的潜在变革性治疗方法。”
CAR-Treg：细胞免疫治疗的又一前沿领域
CAR-Treg在治疗免疫性疾病方面具有很大的潜力且处于领导者地位，因为Treg（调节性T细胞）是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，是机体免疫系统的交通警察，能够有效指导其它免疫细胞何时出动以及何时停止行动。它主要参与抑制免疫反应，而不是攻击入侵者，确保免疫系统不会错误地伤害健康的器官，同时还能保护身体不受致病微生物的侵害，对于预防自身免疫系统疾病发挥着重要作用。CAR-Treg是Treg通过基因工程表达CAR，以精确定位自身免疫和炎症病理部位，也是近年来研究的一大热点。
2018年7月，Sangamo 以7200万欧元（8400万美元）现金交易收购了TxCell，获得了该公司的领先候选产品TX200，从而开始了在CAR-Treg领域的研究。Sangamo计划将其锌指核酸酶基因编辑技术（ZFN）与CAR-Treg平台相结合，以开发更安全、更有效的针对一系列免疫学和自身免疫疾病适应症的治疗方法。
除了自体外，Sangamo还致力于开发通用型的CAR-Treg细胞疗法。2020年4月，Mogrify Ltd （Mogrify®）和Sangamo Therapeutics签署了一项合作和独家许可协议，Sangamo公司将基于Mogrify公司的专利诱导多能干细胞（iPSCs）和胚胎干细胞（ESCs），以及其自身的锌指蛋白（ZFP）基因工程CAR-Treg技术，开发同种异体细胞疗法。
根据协议条款，Mogrify将负责发现和优化从iPSCs或ESCs到Treg的转化技术，而Sangamo将被授予独家权利，使用Mogrify的技术从iPSCs或ESCs生成Treg。Sangamo希望利用其ZFP基因工程技术和治疗开发能力，将这些Treg转化为新的“现货型”同种异体CAR-Treg细胞疗法候选产品，并希望将它们临床开发，最终注册为治疗药物，用于炎症和自身免疫性疾病的治疗。
同时，还有诸如AZTherapies、Kyverna Therapeutics、Mogrify等多家公司正在积极关注该领域。
AZTherapies于2019年10月收购了拥有Treg核心技术平台的Smith Therapeutics公司，以利用该平台来开发工程化Treg细胞疗法，用于治疗阿尔茨海默病等在内的神经退行性疾病。目前该公司已开发出靶向大脑神经胶质细胞，具有免疫抑制功能的CAR-Treg疗法，现处于临床前研究阶段。
Kyverna Therapeutics专有的synReg T细胞平台利用合成生物学，将T细胞重新编程，生成CAR-Treg细胞，这种细胞可以特异性靶向疾病组织，让Treg细胞在疾病组织通过多种免疫抑制机制，抑制自身免疫性疾病。2022年1月，Kyverna Therapeutics宣布完成8500万美元的B轮融资，用于加速自身免疫疾病的CAR-T、CAR-Treg开发。
目前CAR-Treg疗法大都处于临床前或早期临床阶段，期待着该细胞疗法能够在后续的临床试验中表现出强大的潜力，早日造福更多患者。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/sangamo-therapeutics-announces-dosing-of-first-patient-in-phase-1-2-clinical-study-of-investigational-car-treg-cell-therapy-tx200-in-kidney-transplantation/
2. https://www.sangamo.com/
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