全方位解读mRNA工艺生产以及重点优化方向
2022年4月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--自新冠疫情爆发以来，迎来mRNA技术的突破。事实上，mRNA技术自1960年被人类发现以来，已经默默发展了几十年。
目前，在研的mRNA产品不仅仅局限于疫苗，还包含其他治疗领域，比如在肿瘤免疫、蛋白替代疗法、再生医学、细胞疗法等，mRNA的身影都开始频繁出现。在未来，mRNA的应用会更加广泛，越来越的疾病将会通过mRNA药物来治疗。
最近两年，mRNA疫苗和疗法的研发数量增加了200%，超过200多种，研发管线的激增使得mRNA的规模化制备成为了潜在需求。mRNA赛道非常火热，同时也是mRNA行业延展的关键，mRNA产业化的生产工艺技术对mRNA的广泛应用以及产业化极为重要。
mRNA递送技术是工艺的关键
对于国内来说，要想实现mRNA产业化，站在国际mRNA生物技术潮头上，最重要的是控制产品的稳定性、安全性和转染效率。只有在关键技术上实现突破，比如说加帽技术、核酸修饰、序列优化以及载体递送技术等，并且实现mRNA关键技术的可自主性，才可能以最快的速度实现mRNA技术的产业化生产。
mRNA在进入体内后，需要逃避核酸酶的降解、免疫系统的攻击等多重障碍后，才能到达细胞内表达，从而起到相应的药效。因此，整个制剂工艺的核心挑战在于递送系统的选择。
mRNA本质上是一种短暂的分子，半衰期约7h，很容易被核酸内切酶降解，并且mRNA的大分子量（105~106Da）和高负电荷密度的特性影响了其通过细胞膜的渗透率。mRNA药物如何特异性地递送至细胞是mRNA发挥作用的关键技术。但mRNA药物递送面临3个难点：胞外屏障、内体逃逸和胞内免疫。
mRNA药物递送3大难题
细胞外屏障：由于mRNA极易被酶降解，所以全身给药时保护其不受胞外血清中的RNA水解酶影响，进而能够保证mRNA能够顺利到达靶细胞。
内体逃逸：指mRNA需要从内体小泡中释放出来，进而跟宿主细胞核糖体结合，然后被翻译成抗原蛋白，抗原蛋白经过修饰后分泌出细胞从而发挥作用。
胞内免疫：当外来mRNA被递送到细胞质中时，能够刺激并激活天然免疫系统，同时通过不同的细胞因子来促进mRNA免疫后的细胞或者体液反应，作为辅助。
但是胞内免疫也会限制mRNA发挥作用，TLR家族中的模式识别受体PRRs、RLRs和NOD样受体能够特异性检测双链mRNA（dsRNA）或者单链mRNA（ssRNA），并且能够在它们转化为有治疗作用的蛋白质之前使其降解。
目前最常用的纳米递送系统包括脂质纳米颗粒（LNPs）、脂质体、脂质复合物、高分子聚合物、胶束、多肽、鱼精蛋白、电穿孔等。在mRNA药物的主流递送系统中，LNPs拥有高效传递的潜力，是现有临床唯一验证中的递送系统。
国外mRNA研发企业都希望在mRNA关键技术实现自主可控，并建立技术壁垒。在LNP载体中，近期辉瑞几项合作，除了开发新产品也在努力补齐自身mRNA技术平台短板，与Beam以及Acuitas的合作中，都提到了LNP载体技术。
在国内的研究中，研发企业也在加快mRNA核心技术的布局，并想方设法打破国外公司的专利限制，比如国内的荣灿生物，已拥有多项LNP递送技术专利。由此可见，mRNA的关键技术在市场的竞争激烈，是未来重要的研发方向，也是突破专利限制必走的路。
在临床研究中还发现，LNPs在自扩增的mRNA疫苗和常规的非复制性mRNA的应用中展现较大潜力。LNPs系统传递mRNA-LNP复合物主要靶向肝脏，但是逃逸机制尚不明确。后续LNPs的持续发展或将集中在可电离脂质和配方上，但是在传递过程仍需要克服一些问题，比如脂质制剂的毒性、缺乏靶向性、体内不稳定等。
此外，LNPs递送技术具有路径依赖，既是突破专利的切入点，也可能是限制未来mRNA递送新技术成熟的阻碍点，是mRNA整个生产工艺中的挑战，同时也是在未来需要进行技术优化的方向之一。
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直播时间：2022年4月14日 19:00到20:30
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