7家公司！一览张锋的CRISPR商业版图
The following article is from 星耀研究院 Author Luc
2022年10月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--基因黑客、CRISPR先锋...这是业内对张锋的“昵称”，也是对大牛的崇拜。1982年出生的张锋，34岁就成为美国麻省理工学院有史以来最年轻的教授；39岁已经拥有4个院士头衔（美国人文与艺术科学院院士、美国国家科学院院士、美国国家发明家科学院院士、美国国家医学科学院士）；2020年成为两项诺奖级成果的主要参与者......
在过去10年间，围绕CRISPR这一当今最重要的基因编辑技术，张锋与两位因该技术获得诺贝尔奖的科学家一直在进行一场有关专利归属的拉锯战。如今，这一结果尘埃落地，在2022年2月28日，美国专利商标局裁定，张锋所在的Broad Institute与其团队是第一个将CRISPR/Cas9技术用来编辑哺乳动物和人类细胞的团队，因此获得了CRISPR在真核细胞中的专利权。
虽然张锋没能获得诺奖，但却获得了诺奖的使用专利。上帝关上一扇门的同时，果然打开了一扇很大的天窗。基于这一革命性技术，如今40岁的张锋被公认为这一代科学家中最具转化能力的华裔生物学家，在8年内先后创办了7家基于基因编辑技术的生物技术公司。今天，我们就来数一数张锋和他的公司们，从中一探这位CRISPR先锋的商业版图。
01
Editas Medicine
基于CRISPR的基因组编辑
2016年Editas Medicine在美国成功上市，目前市值7.82亿美元。
据公开信息统计，Editas在一级市场总共筹集了2.1亿美元，其中，比尔盖茨和Google Venture共同参与了公司的B轮融资。
作为一家领先的基因组编辑公司，Editas Medicine专注于通过CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas12a两大基因组编辑系统开发治疗性药物。目前公司的管线主要分为三大版块：体内基因编辑药物（针对眼部疾病）、体外基因编辑药物（针对血红蛋白病）以及细胞治疗药物（针对肿瘤）。
➤ 体内基因编辑管线
EDIT-101是Editas的先导产品，用于治疗遗传性失明疾病Leber先天性黑蒙症10型（LCA10）。2020年3月4日，Editas宣布EDIT-101的1/2期临床已完成首例患者给药，这是全球第一个在人体内给药的CRISPR基因组编辑药物。其使用AAV5作为递送载体，搭载Cas9和CEP290特异性指导RNA（gRNA），通过视网膜下注射给药的形式，直接传递至感光细胞，可以消除CEP290突变，恢复正常的蛋白表达、感光功能，最终恢复视力。
EDIT-102用于治疗2型Usher综合征（USH2A），使用同样的递送系统运载saCas9到治疗部位对USH2A基因第13号外显子的突变进行敲除，以恢复正常的USH2A蛋白表达，从而恢复光感受器的功能，达到治疗的效果。目前仍处于早期开发阶段。
EDIT-103 是一种不区分突变的基于CRISPR/Cas9 的双AAV5载体“敲除和替换”（KO&R）疗法，用于治疗视紫红质相关的常染色体显性遗传性视网膜色素变性（RHO-adRP），预计将在2022年底开始进行IND-enabling研究。
➤ 体外基因编辑管线
EDIT-301是一种在研体外基因编辑疗法，用于治疗严重镰刀型细胞贫血病（SCD） 和输血依赖型β地中海贫血（TDT）。EDIT-301由患者来源的CD34+造血干细胞和祖细胞组成，它使用新型Cas酶AsCas12a对细胞编码胎儿血红蛋白的基因的启动子进行编辑。经过基因编辑的CD34+细胞生成的红细胞中胎儿血红蛋白的表达持续增加，可以替代β珠蛋白的作用。2022年4月，美国FDA授予EDIT-301罕见儿科疾病认定。
➤ 细胞疗法管线
在实体肿瘤方向，EDIT-202对健康捐赠者的NK细胞进行基因编辑，以克服肿瘤对抗体药物的耐药性。其编辑包括敲除TGFβR2基因，阻断TGFβ信号通路，从而克服实体瘤环境对免疫系统的抑制；敲除CISH基因，可以消除IL-15信号传导的障碍，在实体瘤中展现更强更持久的肿瘤清除能力；插入治疗性抗体，放大直接杀伤肿瘤的效果。该款药物与BlueRock合作开发，此外，Editas还在与BMS合作开发αβ T细胞疗法。
2019年11月12日，Editas Medicine宣布修改与Celgene及其子公司Juno Therapeutics长期合作关系，扩大其合作范围并将合作重点扩展到具有极大抗癌潜力的γδT细胞上。根据该协议，Editas Medicine将接收来自Celgene的7000万美元的款项。Editas Medicine可能开发基因组编辑工具，而Celgene有权利使用该工具来编辑αβ T细胞。
2022年6月7日，Immatics和Editas Medicine共同宣布，两家公司已达成战略研究合作和许可协议，将γδT细胞过继细胞疗法和基因编辑相结合，以开发用于治疗癌症的药物。
02
Arbor Biotechnologies
优化迭代的基因编辑器
2016年，张锋联合David Walt、David Scott及Winston Yan创办了Arbor，这几位在基因编辑领域都享有盛名。Arbor更像是Editas的升级版，它的使命是通过AI优化核酸酶，开发新的基因编辑器，并为疾病量身定制基因编辑系统，以攻克传统技术无法纠正的遗传问题。该公司现已完成两轮融资：2021年11月9日，Arbor Biotechnologies宣布完成超额认购2.15亿美元的B轮融资。包括这轮融资，该公司迄今已融资超过3亿美元。
目前，Arbor开发了7种独有的基因编辑器，覆盖90%以上的基因组。还发现了60多种核酸酶家族和70多种CRISPR转座酶，分别是已有文献发表数量的6倍和30倍。
在管线布局上，Arbor目前专注于肝脏的遗传性疾病，已披露的首个项目是一种针对原发性高草酸尿症（PH）的体内基因编辑疗法，现阶段正在进行先导物优化，计划在2023年底前向FDA提交临床试验申请。
除了自研药物外，Arbor还有一项对外业务，就是为客户提供基因编辑工具，帮助开发体外设计的细胞疗法。
2020年12月，Arbor和龙沙宣布达成合作，授权龙沙在其生物生产产品和服务中利用Arbor的专利技术；
2021年8月，Arbor将其CRISPR技术授权给囊性纤维化巨头Vertex。这份合作协议包括研发用于治疗镰刀型细胞贫血病、β地中海贫血在内的7个潜在项目，价值高达12亿美元。此外，Vertex还将支付因此次合作而产生的任何产品未来净销售额的分级特许权使用费；
2022年2月8日，国内博雅辑因与Arbor达成全球非独占许可协议，用于推进细胞疗法研发。
03
Beam Therapeutics
精准的单碱基编辑技术
Beam Therapeutics 于2017年由张锋、David Liu、J. Keith Joung共同创立，与Editas的主创团队几乎一致（只是少了一位）。这家公司是张锋的第2家上市公司，致力于通过其专有的单碱基编辑技术来创建一类新型的精密基因药物。基于这一技术，可以重写基因组中的单个碱基，在目标DNA序列上产生精确的可预测和有效的基因修饰，但不会产生双链切割。目前，Beam的碱基编辑器可以提供多种基因编辑效果，从而进行治疗性基因干预。
成立后Beam获得了大量资金支持：
2018年5月，完成了8700万美元的A轮融资；
2019年3月，完成了1.35亿美元的B轮融资；
2020年2月，公开募股筹集了1.8亿美元的IPO轮融资。
至此Beam共募集了超3亿美元融资。
今年1月，Beam与辉瑞签署了一项大规模的基因编辑治疗许可协议，获得了3亿美元的预付款，未来可能再获得13.5亿美元的里程碑付款。截至2022年第一季度末，Beam Therapeutics资产上显示有12亿美元现金，市值接近32亿美元。
在管线布局上，Beam按照递送技术类型将其分为电穿孔（体外）、LNP（体内）和AAV载体三类。其中，电穿孔技术用于血液疾病的过继治疗，包括镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血、T细胞恶性肿瘤等; LNP 技术主要用于治疗肝脏疾病，包括α1抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积症1a型等；AAV技术主要用在眼科疾病的治疗，包括Stargardt病等。
针对镰状细胞病(SCD)，目前公司已开发两款体外碱基编辑产品，Beam-101和Beam-102，两者均通过电穿孔技术在体外对患者造血干细胞（HSC）进行编辑后回输。Beam-101通过模拟遗传变异体从而减轻SCD的影响，Beam-102则直接编辑导致病变的血红蛋白S点突变来重建正常的人类血红蛋白变异体HbG-Makassar，以达到治疗效果。
同时，Beam也正在探索针对SCD的体内碱基编辑疗法，通过靶向HSC的LNP递送实现在体治疗。
除此之外，Beam在通用型CAR-T疗法上也有所布局，通过多重碱基编辑技术同时沉默多个靶基因。其中BEAM-201就是一款经过多重碱基编辑的通用型CD7 CAR-T疗法，用于复发性和难治性T细胞急性淋巴母细胞白血病和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤 。今年中旬，Beam就该疗法向FDA提出临床试验申请，但于7月底收到FDA的暂停通知，可见这一超前沿的技术还需要更多研究以证明其安全性。
04
Sherlock Biosciences
CRISPR+合成生物学：新一代分子诊断
Sherlock Biosciences成立于2019年，创始团队包括张锋在内的9位科学家。这家公司可以说是CRISPR与合成生物学的跨界结合，其重心在于开发传染病和癌症的新一代DNA/RNA分子诊断技术，从而以更低的成本提供快速、准确的诊断结果。
在公司成立之初，Sherlock 就获得3500万美元启动资金，随后第二个月再获3100万美元A轮融资，是真香。本轮融资由Northpond Ventures和百度风险投资领投，资金用于继续开发该公司旗下两个核心技术平台——SHERLOCK和INSPECTR。
今年3月， Sherlock 宣布再完成 8000 万美元 B 轮融资，用于推动相关产品上市，并将其用于多种检测场景。截至目前，Sherlock的融资总额已达 1.11 亿美元。
Sherlock公司拥有两大技术平台——SHERLOCK（CRISPR技术，从Broad Institute获得技术授权）和 INSPECTR（合成生物学技术，从哈佛大学获得技术授权），囊括了 CRISPR 和合成生物学在内的一系列独特专利。基于公司的独特技术平台，目前设计出两款诊断产品，可以满足消费者的居家诊断需求。
05
Proof Diagnostics
基于CRISPR的COVID-19检测
Proof Diagnostics成立于2020年5月，是由新冠疫情孵化出的一家分子检测公司。该公司于2020年底从 Broad Institute 获得了STOPCovid 的使用许可，这是一项基于CRISPR的COVID-19检测方法，它不需要从患者样本中纯化RNA，并且将检测新冠病毒所需的化学反应步骤简化在一个试管中完成。
Proof公司对STOPCovid进行了改良，开发设计出了Proof Lab系统，这是一种支持手机软件和云基础设施的小型便携式智能设备，可以在不到18分钟的时间内提供实验室级的Covid-19测试结果，帮助社区和医护人员进行诊断检测。该项目在今年8月向FDA申请了紧急使用授权（EUA）。
迄今为止，Proof已从 ARCH Venture Partners、F-Prime Capital 和 Madrona Venture Group 等投资机构筹集了4500万美元。可以说，张锋是在不断探索和拓宽CRISPR的应用边界。
06
Pairwise Plants
基因编辑农业公司
农产品行业是一个创新相对缺乏但市场与应用前景十分广阔的领域，Pairwise Plants成立于2017年，总部位于美国北卡罗来纳州，致力于通过基因编辑技术，以新的方式利用农作物的自然多样性来应对全球粮食挑战，是一家农业创新型公司。
利用CRISPR技术，研究人员可以操纵DNA使作物生产更甜或更美味，延长保质期，或增加他们对干旱或洪水的耐受性。基于最先进的技术，Pairwise将有机会在总量高达660亿美元的美国农产品零售市场中开拓出一片全新领域。该公司当前正在研发的产品包括新型绿叶蔬菜、浆果和樱桃等，并预计在未来5到10年内率先将使用CRIPSR生产的产品打入美国市场。据官网显示，其首款新品预计于2022年上市。
07
Aera Therapeutics
开发更好的基因递送系统
目前还处于“隐身状态”的Aera Therapeutics成立于2021年，致力于解决基因编辑领域的一个长期挑战：体内递送，这是基因疗法领域又一片巨大的蓝海，并且随着递送技术的突破，基因治疗药物的潜能也将得到进一步释放。目前Aera Therapeutics已完成由 Arch 和 Google Ventures 提供的2亿美元融资。
虽然该公司还没有更多信息公开，但根据张锋实验室此前发表的研究论文，其团队开发了一种全新的RNA递送平台——SEND（Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery）。SEND的核心是逆转录病毒样蛋白PEG10，它能够与自身的mRNA结合并在其周围形成球型保护囊。研究团队将其改造设计后用来包装和递送RNA。在文章中，研究人员已使用SEND系统将CRISPR-Cas9基因编辑系统成功递送到小鼠和人类细胞并对目标基因进行了编辑。
值得一提的是，这一全新的递送系统因为由人体内自然产生的蛋白组成，因此免疫原性极低，将有望实现可重复给药。
结语
八年间，张锋参与创立的公司涵盖了CRISPR-Cas9基因编辑疗法开发、碱基编辑疗法开发、基于CRISPR的农业育种、基于CRISPR的分子诊断，以及新型基因编辑工具的开发等方向，将CRISPR技术进行了多个维度的应用拓展。
虽然诺奖为张锋关上了一扇窗，却为他打开了7家公司的大门，并且他也将持续使CRISPR这项技术变得更加完美，创造更多价值。
目前CRISPR基因编辑技术还非常年轻，只有短短九年时间，但已经给生物医药领域带来了飞跃式的发展。同时，张锋也很年轻，他才40岁，未来还有太多不可预测的可能，我们不知道接下来还会有哪些成果会诞生于他的实验室，但也许那又是一家公司的开启，让我们一起期待吧！
基因治疗系列文章一览
2、AAV商业化之路
10、AAV基因疗法罕见病领域
11、国内AAV疗法监管法规
12、AAV载体优化策略(上)