瑞金医院神经内科科主任刘军：帕金森病自体干细胞治疗项目正式启动，探索iPSC疗法治疗帕金森病的“希望之门”
“老年”是一系列连续不断的遗失：遗失生理能力，遗失人与人的情感联结，最后遗失生命中的选择权......
在老年人中常见的神经系统变性疾病中，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）一度被认为是“沉默的杀手”。罹患该病的患者常伴有颤抖、四肢僵硬、动作迟缓、缺乏平衡感等多项症状，对生活质量造成了严重的影响。据统计，当前我国帕金森病患者群体约400万，60岁以上人群中，发病率约2%。，而现有治疗手段却只能改善症状，但不能阻止病情的进展，也无法治愈疾病。
正是基于该现状，瑞金医院神经内科刘军主任领衔筹划了“上海市衰老与退行性疾病学会帕金森病与运动障碍分会”。学会成立初衷便在于集专家专人之力，站在帕金森病与运动障碍疾病研究先行者们的肩膀上继往开来，为广大患者解除病痛，为社会缓解负担。刘军主任在学会成立的发言中表示，帕金森病与运动障碍分会的创立将成为成员之间学术交流的平台，也是促进相关研究从基础到临床的转化平台。
学会成立当天，各级领导、业内专家及学会会员济济一堂，共襄义举。瑞金医院院方宣布帕金森病自体干细胞治疗项目正式启动，峰客记者也有幸受邀来到现场，并对神经内科科主任刘军教授进行了专访。
刘军主任在神经内科领域有着丰富的临床及科研经验，曾先后入选首届中国神经内科“十大杰出青年医师”、上海市优秀学术带头人计划、上海市浦江人才计划、上海市曙光学者等。作为负责人承担多项国家级课题包括国自然基金重点项目、面上项目，科技部重大慢病项目等，近年先后以第一或通讯作者发表SCI论文80余篇并获得教育部自然科学奖、科技进步奖一等奖、上海市科技进步奖一等奖和上海医学科技奖成果推广奖一等奖等多项荣誉。
未满足临床需求的帕金森病治疗与iPSC
FENGCLUB然而，刘军主任表示，尽管针对疾病早期的对症治疗取得了成功，但科学界仍未确切地阐明PD的病因和发病机制，现在看来很可能是多种机制共同参与的结果，比如遗传、环境、年龄老化、氧化应激等。而且也尚未开发出停止或减缓帕金森病进展的疾病修正治疗方法（disease-modifying therapy）。
“从病理上来讲，PD的主要特征是黑质多巴胺能神经元的退化死亡，纹状体多巴胺减少和神经元内异常蛋白聚集体路易小体的形成。神经元的死亡的机制主要包括氧化应激､兴奋性毒性所致的蛋白错误折叠､异常聚集和线粒体功能异常。发病机制研究相对清楚的是家族性PD，该部分患者占临床患者的5-10%，但研究表明，与家族性PD相关的几个致病基因（parkin，PINK1和DJ1）可能引起线粒体功能障碍，从而导致DA神经元死亡。最近发现的葡糖脑苷脂酶（GBA）基因则与出现散发性PD 的高风险相关，此基因的突变可能导致蛋白清除异常从而出现PD｡”
尚未明了的发病机理、无法论证的PD病理进展模式、复杂的发病机制，这也意味着期望单一分子来阻止这种多重病变过程几乎是不切实际的。
“目前在临床试验中显示出最有希望缓解病程的药物的是GLP-1激动剂，其作用机制可能涉及调节神经元、神经胶质细胞和免疫细胞等细胞类型。由于改良和有效的疾病改善治疗方法仍难以进入市场，患者迫切需要能改善生活质量和在确诊后初期直至后期都有效的治疗方法。
相较于对症的多巴胺(DA)替代疗法药物，基因和细胞疗法由于能恢复神经元信号传导和在一些病例甚至能恢复脑回路，因而有潜力成为PD这样一个复杂疾病提供更精细的解决方案。因此，细胞治疗，如DA细胞替代治疗有可能显著地减少患者对DA药物治疗的需求，不仅能缓解病人主要运动症状，而且也能够减轻为了控制疾病症状进展而持续增加药量所带来的严重副反应，如开关现象等。”
也正是因为这些实实在在的临床需求，刘军主任将目光放在了细胞替代疗法--通过重构受损脑环路以治疗帕金森病这一极具前景的新疗法上。
关于iPSCs的应用，刘军主任表示PD的细胞替代治疗的概念在几十年前就已经提出，期间人们不断尝试不同的供体细胞。其中最有效的便是人胎中脑组织移植，患者在接受移植后都显示出了症状的改善并逐步摆脱了PD药物，不过其中最主要的问题就是成药性问题，一方面存在伦理要求，另一方面就是难以保证的质控环节。
治疗帕金森病的安全性与有效性
FENGCLUB从被发现到现在的临床应用，iPSC的产业转化一直处于探索阶段。山中伸弥教授发表在Cell Stem Cell上的Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy—Promise and Challenges也曾提到，致瘤性、免疫原性和异质性这三个iPSC的固有特性同时也是iPSC应用的三大挑战。
据了解，瑞金医院此次项目的合作方是由中科院脑科学与智能技术卓越中心陈跃军研究员基于其基础研究成果，创立的上海跃赛生物科技有限公司。
谈及此次项目合作的选择和考量，刘军主任表示：“自从上世纪90年代欧洲进行了胎儿中脑组织/细胞移植治疗PD的临床试验后，国际上一直有类似的手术在进行，目前认为手术方式是安全的。现在我们采用干细胞在体外分化来的多巴胺能神经前体细胞进行移植，这里面可能带来临床风险的是细胞产品的质量，具体体现在两方面，一是在最终细胞产品中可能存在的未分化细胞残留，这些细胞具有增殖能力，可能会导致一定的临床风险；二是产品中有效细胞含量，由于干细胞在体外分化的过程长，细胞从多潜能的干细胞到我们需要的多巴胺能神经前体细胞，其中转化效率的控制是个难点，如果质量控制不好，会导致疗效的波动。
但我们认为在细胞生产过程中科学、严格的质量控制能避免这些问题的发生。例如：严格检测增殖细胞在产品里的含量，在动物实验中严格进行安全性实验；找到反映细胞特性的特异分子标记物，并稳定其在终产品中的比例等，这些都有助于排除风险，保证细胞药物有效性。比如说体外体内的数据就表明跃赛在开发中的细胞产品具有良好的有效性和安全性，这增加了我们合作推进项目的信心。”
“从国外目前的相关报道来看，利用自体干细胞治疗帕金森病还没有看见明显的副作用。这和以往采用异种、异体细胞治疗并不一样，自体干细胞的免疫排斥反应要更少。另外，在动物尤其是非人灵长类动物的实验中都没有看见明显的副作用，我相信在临床中只要遵循标准操作规程（SOP），副作用肯定是很少的。”刘军主任补充道。
诚如刘军主任所说，如何获得标准化的神经细胞产品，以确保移植后稳定且可预测的治疗效果，仍然是帕金森病细胞治疗在临床上更广泛和更安全应用面临的主要挑战。在这一方面，跃赛生物不光建起了国际领先的干细胞体外定向诱导分化平台，其诱导分化的多巴胺前体细胞在移植物中的含量领先行业。另外，跃赛生物还利用先进的谱系研究技术推动了其二代产品的研发并搭建了完整的细胞药物研发生产及药物申报的团队。
▲跃赛生物创始人陈跃军博士接受记者采访
2022年 6 月15日，The Journal of Clinical Investigation期刊在线发表了题为《人类中脑多巴胺能神经细胞分化标志物预测帕金森病细胞治疗结果》。该研究正是由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、灵长类神经生物学重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心陈跃军研究组完成。
在该研究中陈跃军博士所衔领的团队解析了体外中脑多巴胺能神经分化的单细胞转录组图谱，发现了代表早期或晚期多巴胺能神经祖细胞的特异性表面蛋白分子CLSTN2和PTPRO。并且发现这两种表面蛋白分子可以用来预测体外分化得到的异质性神经祖细胞群终末分化为中脑多巴胺能神经元的效率。另外，这两种蛋白可以应用于获得高纯度的目的供体细胞，实现稳定且可预测的帕金森病细胞治疗结果。这一研究为实现更有效更安全的帕金森病细胞替代疗法迈出了重要的一步。
▲图片来源：《人类中脑多巴胺能神经细胞分化标志物预测帕金森病细胞治疗结果》
帕金森病自体干细胞治疗项目正式启动
FENGCLUB2020年4月11日世界帕金森日，瑞金神经内科成立了全国首家帕金森病一站式诊疗中心。两年多来，中心已逐步发展为涵盖全国数十家高级中心和标准中心的临床研究中间体联盟。瑞金医院帕金森病一站式诊疗中心具备完善的评估体系和实施流程，可实现从募集患者入组、临床筛查评估、临床实验设计、临床研究到预后随访等一体化解决方案，为帕金森病中国临床转化研究奠定了坚实基础。
“总的来说，在治疗帕金森病上，瑞金医院在基础研究与临床上都有足够的实力，这也为我们开展干细胞治疗帕金森病的项目奠定了良好的基础。”刘军主任说道。
▲瑞金医院帕金森病一站式诊疗中心
对于之后开展的帕金森病自体干细胞治疗项目，刘军主任表示将与跃赛生物严格合规开展一系列的科研-临床合作。“在患者的入组标准上，我们更倾向于选择50-75岁，早/中期原发性帕金森疾病的患者并且没有其他的并发症。在前期阶段我们会和跃赛的团队做iPSC的建库之后再进行移植治疗。细胞移植后会进行长期随访，期间考察患者的PD评分及影像学数据，影像学数据可以提供细胞在脑内存活及发挥功能的直接证据，PD评分可以评估患者在运动功能上的改善情况及对其生活质量的提升。”
对于项目中所采用的给药途径，刘军主任说道：“由于血脑屏障的存在，脑部给药的方式有所限制。加之静脉注射等方式并未在既往的报道中展现出良好的疗效，所以本次干细胞治疗帕金森病项目中会仍采用定点注射的方式，细胞制品即可直接到达帕金森病患者多巴胺能神经末梢损失最明显的脑纹状体区发挥临床疗效。”
在采访的最后，刘军主任也表达了对未来的期冀。“希望在学会的支持下，医院和科研院所、生物科技公司强强合作、优势互补，推动我国PD细胞治疗领域的自主创新和产业化，攀登世界医疗科技的高峰，为全球帕金森病患者带来福音。”省病诊疾，至意深心，我们庆幸国内有如刘军医生这样的一批医生驻守临床前，也希冀国内涌现出如跃赛生物陈跃军博士这样志存救济的产学研科学家。我们有理由相信，攻坚下金森病这一世界性的难题，让花甲从心之年的患者重拾生命的选择权指日可待！