抑郁症的遗传基础？

临床上的重度抑郁症（Major depressive disorder，MDD）简称抑郁症（depression），属于心境障碍(mood disorder)的一种，具有情绪障碍、认知损伤、行为改变等症状的精神类疾病，诊断标准中的典型症状有持续情绪低落伴随快感缺失、睡眠障碍、运动迟缓、注意力下降、出现自杀念头等。2-7%的MDD死于自杀，而在自杀人群中有高达60%的人患有抑郁症或另外一种精神疾病。全球约20%的人受到抑郁症的困扰，成为威胁人类健康仅次于心血管病的第二类重大疾病。

抑郁症是一类病因复杂的疾病，目前关于抑郁症的发病机制尚不够明确，导致难以开展有针对性的治疗。抑郁症通常被认为是由于遗传、环境和心理因素所导致，据估算抑郁症具有大约40%的遗传力，更有研究显示Ⅰ级亲属的遗传度达71%。单卵双生子较双卵双生子自杀率明显要高，有研究显示有自杀家族史的抑郁症发生自杀行为的风险是无自杀家族史的8.36。这些都说明抑郁症具有一定的遗传基础。

        随着分子生物学和分子遗传学的发展，研究发现了一些与抑郁症发生相关的候选基因和致病基因，确定了88个抑郁症相关基因。抑郁症相关基因在染色体上的分布是不均匀的，抑郁症相关基因在1号染色体上的分布最多，其次是2号、6号、11号。在14号、21号、22号以及人Y染色体上尚未见抑郁症相关基因。从染色体区域分布上可知，1p12含有抑郁症相关基因最多，共含有Ta2,Ta3,Ta5,Ta6,Ta7,Ta8,Ta9,Ta10,Ta12,Ta13,Ta15,TRAR4基因。抑郁症相关基因在染色体上的分布如下图所示。 

        对MDD患者和健康对照组前额叶和边缘系统多个脑区的基因差异表达模式比较分析发现，神经元分子标记基因集在MDD患者的前扣带皮层、杏仁核和纹状体中显著下调。前扣带皮层和杏仁核作为大脑边缘系统的重要组成部分，与情绪加工有着密切关系。下调可能预示着神经元可塑性、存活等发生改变，从而影响其情绪控制与加工。星形胶质细胞分子标记基因集与少突胶质细胞分子标记基因集在MDD患者前扣带皮层脑区和杏仁核的活性在样本中存在性别差异。此外，神经元分子标记基因集的CAMK2B能在外侧缰核中介导抑郁症的核心症状，其表达模式也呈现明显的性别差异。

        亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸和同型半胱氨酸(Hcy)代谢的关键酶之一，参与阿尔茨海默病抑郁症等神经精神类疾病的发生。MTHFR-C677T基因突变引起酶耐热性和活性降低，导致叶酸水平降低，血浆同型半胱氨酸(Hcy)浓度升高，造成中枢神经元和微血管的损害，影响中枢神经递质的合成以及中枢神经系统中生物胺类和磷脂类的甲基化，诱发抑郁症等多种神经精神类疾病。因此，MTHFR-C677T基因多态性可能成为全面深入研究抑郁症的发病机制和治疗方法的重要依据之一，临床治疗前，可以先明确患者的基因型，针对不同的基因型设计不同的治疗方案。

       对抑郁症患者的临床资料进行比较发现抑郁症CLOCK基因rs1801260C/T基因型患者HAMA总分显著大于T/T基因型患者。表明CLOCK基因rs1801260杂合子C/T基因型患者的焦虑程度显著高于纯合子T/T基因型患者提示CLOCK基因rs1801260与抑郁症的焦虑程度可能关联。但研究结果显示1801260多态位点基因型和等位基因频率分布在抑郁症患者组和正常对照组之间的差异无统计学意义，提示该基因多态性可能与抑郁症无关联。

        不断增多的证据提示，表观遗传修饰如DNA甲基化及组蛋白修饰在抑郁障碍海马神经再生调节中可能起着显著作用，如神经干细胞静息态向激活态转化过程中，DNA甲基化具有重要作用，Dnmt1和3a的表达水平与神经干细胞的分化程度密切相关，Dnmt与多种脑功能相关，研究发现严重抑郁自杀患者脑中DNMT mRNA及其蛋白表达水平发生改变，甲基化水平增加，导致多种基因表达下降。

延伸阅读

《现代遗传学教程》

编者著：贺竹梅

出版社：高等教育出版社

出版年：2017年3月

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贺竹梅教授

中山大学生命科学学院教授、博导

首届“谈家桢遗传教育奖”获得者

“宝钢优秀教师奖”获得者

“中山大学第七届校级教学名师奖”获得者

广东省遗传学会副理事长兼教学专业委员会主任

中国遗传学会科学道德与伦理专业委员会委员

中国毒理学会生物毒素毒理学专业委员会委员

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