与美国院士谈冠状病毒患者的血浆治疗

同济校友武汉金银潭医院院长张定宇。

现在谈点将冠状病毒康复病人血浆用于治疗的话题，因为武汉金银潭医院院长张定宇公开向社会征集病人血浆以用于治疗，我认为是个好主意。我十分敬佩同济81级校友张定宇在这次抗击冠状病毒战疫中的不懈努力和杰出贡献，他自己的身体也不好，太太还患肺炎。我们是认识张定宇的，他应该记得当年他刚毕业不久在手术台上做麻醉时，那位同台的漂亮妇产科主刀女医生就是我的太太，我们都是同济81级的。

武汉病毒所石正丽团队的文章已经间接证明了保护性抗体的产生，因为病人血清可以在体外有效中和病毒，如果血清保存得好，应该也有补体的作用。如果她的团队是取的感染14天以后的血清，那还是class-switched high affinity IgG抗体，当然也会有IgM的早期抗体。

为写这篇文章，我又去翻了石正丽团队的Nature论文，他们发现病人的IgM和IgG的抗体反应性都很强，尤其是IgG。他们测了五位病人，病人的免疫应答都不错，在一例患者中还看到典型的早期IgM和稍后跟进的高亲和度的IgG抗体的动态分布。这里有个亲和成熟的问题（Affinity Maturation), 太专业我就不啰嗦了。石正丽团队也做了中和实验，他们使用了不同人份的血清，每份病人血清都能分别中和病毒，这是康复病人血浆可以上临床的免疫学基础。

现在是救命的时候，大量人死亡，能用应该尽快用，当然需要筛选病人的其他病毒，诸如艾滋病或乙肝病毒，这应该是他们应用血液制剂的常规。至于血清病会是一个挑战，我放帖后史良如教授马上点赞，因为他们尽知血清病的痛苦。当时他和谢毓晋教授做抗胸腺淋巴球蛋白，从免疫了的马或猪中来，血清病在当时是令人头痛的事情，单抗的发展特别是人化单抗的突破已经解决了大部分血清病的问题。国内尤其是同济的临床免疫学家，现在应该抓紧时间研究人体对武汉冠状病毒的免疫反应。

我今天就向感染冠状病毒的病人输入恢复了的病人血浆的问题，与阿肯森教授交流了30分钟左右。他是世界级别的医师科学家，为精于基础和临床免疫学的美国医学科学院院士，圣路易斯华盛顿大学医学院的前内科主任。他每天跟踪武汉冠状病毒的疫情，连相关病毒之间有多少核苷酸的差别，他都能随口说出。

阿肯森教授认为如果已经证明血浆中含有中和抗体，输入血浆是可以考虑的选项。并不需要输纯化的免疫球蛋白，直接需血浆就行，因为抗体是可以直接中和病毒的。他就知道抗艾滋病毒抗体直接中和病毒的例子，当然这种病人的比例不大。我们讨论时，阿肯森最为担心的是肺中的病毒含量和所输入血浆中的抗体含量，主要是因为病人已经处于炎症的状态，输入的抗体是会去肺等组织中寻找病毒抗原的，形成免疫复合物后就会激活补体。我也认为，抗体直接也可以诱发炎症反应，通过与巨噬细胞等免疫细胞上的免疫球蛋白受体（Fc受体)的结合，甚至产生细胞因子风暴。这样在输入血浆后的短时间内，炎症可能会加重，这是阿肯森的观点，所以对具体病人需要评估。

昨天看到新闻，我以前工作和读研究生的武汉生物制品所，已经开始采集康复期病人的血浆，他们进行了病毒灭活并且测定了血浆的抗病毒活性，他们准备或者已经将这些血浆应用到了冠状病毒感染的重症患者。根据阿肯森的说法，还不应该用于重症病人，因为害怕炎症加重的可能。所以武汉所血浆的推广还应该跟临床一线医生协调，看是否应该先从轻中度病人着手，然后再试重症病人。大家对输血浆的副作用存疑，主要是交叉感染的问题，希望中国专业人员务必在所输的血浆中，证明没有艾滋病毒和乙肝与丙肝等血源性病毒。还有涉及灭活病毒是否彻底的问题，因为现在有报道称康复病人可能还携带病毒，虽然我还沒有看到冠状病毒的病毒血症的报道，那篇美国首例治疗成功的报告里血清的病毒核酸是阴性的。总之，在如此短的时间内上马，对任何人都是考验。

另外我和阿肯森教授也讨论了病毒可能利用抗体进入细胞的可能性，我觉得病毒滥用针对自己的特异性抗体的可能性不大。阿肯森对血清病并不担心，他认为毕竟病毒的抗原量在体内太少，不足以产生覆盖全身的血清病。我们的谈话是从他最近的一个小讲座开始的，那讲座是关于血清病的，我当时没有去听，那项研究揭示即使是血清病也是可以掌控的。我以为是病案讨论，没有想到为涉及一个三期临床的药物，机体产生了对这个药的抗体，不仅仅强力激活补体的IgM抗体的滴度高，高亲和力的IgG抗体也持续高，这样激活了补体，使补体C3和C4下降，但是他们还能控制用药的过程以达到疗效。没有想到FDA还让这药通过了，可能没有出现通常血清病存在的活化了补体后的肾损伤。这就是我说的，即使面对可能的血清病，输含有抗体的血浆给冠状病毒患者也是值得的。

这里讲个涉及血清治疗的插曲。不少蛇的口腔腺体能分泌一种蛋白质，叫Cobra Venom Factor (CVF), 为蛇毒的致命因素之一。病理基础是CVF为补体C3b的类似物，大家知道C3bFb作为补体活化过程中的重要转换酶能切割C3，这样在短时间内通过扩增机理能够产生大量补体片段去执行抗病毒功能。CVF/Fb也具有同样的功能，并且因为亲和力高，控制补体活化的调节蛋白还不能阻止CVF/Fb酶的活性，该酶可以把机体的补体消耗掉。CVF到机体十几分钟后，人就没有补体了，释放的炎性分子所产生的扩管等休克症状甚至会致命。这就给一些美国人找到了一条生财的路，他们自愿将CVF注射到自己的机体内，然后卖自己的血清给被蛇咬了的人。这是抗体封闭毒蛋白的例子，也顺便让有些美国人挣些钱。

说点医学知识，血浆是含有凝血因子等非血细胞的液体成份，血清是血液自然凝固后再离心而获得的上清成份，所以血清不含凝血因子。纯粹从抗体治疗上考虑，应该输血清，贝林和北里发现抗体并且应用抗体治疗白喉和破伤风就是用的血清，但是血浆含有完整血液中的非细胞成份，对维持渗透压和酸碱平衡等功能会起重要的作用。

这是我看了石正丽团队的文章后第一时间的反应：“石正丽团队从病人的BAL（肺支气管洗脱溶液）分离到病毒颗粒，这些武汉冠状病毒可以被感染病人的血清抑制，说明机体的中和抗体被病毒有效地诱导了，病毒没有产生抑制抗体产生的免疫逃避机制，可以用于抗体治疗的设计。流感病毒可以直接感染B细胞以降低抗体的产生，病毒聪明吧”。没有想到武汉生物所向前推进的速度如此快，据说已经有临床效果,也希望他们能提供质控高的血浆产品。

引用武汉金银潭医院院长张定宇接受的记者采访：

“问：痊愈病人体内产生的抗体，对于研究对应药物是否有用？

答：当然是有用的。现在这些恢复期的病人，我们希望他们能够捐献他的血浆，然后拯救那些危重病人。而且这个方法，在这次第五版的指南里面，都有推荐。我们目前正在做这件事情。

这些康复出院的病人，他们身体里面已经产生了抗体，如果能够捐献自己的血浆，他为拯救那些危重患者，提供了一个强有力的支持，所以我也想借这个机会，呼吁这些恢复期的（康复病人）能够伸出自己的胳膊，帮助一下那些危重的病人。不需要他们专门来医院，我们接下来会筛选出符合条件的对象，主动给他们打电话联系。而且献血对身体影响很小，稍微休息就能恢复。”

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石正丽团队的Nature论文揭示冠状病毒患者产生抗体的情况。机体不仅产生了IgM和IgG抗体，在他们应用病人血清中和病毒的实验中，五位患者的血清都能在稀释1:40的情况下中和冠状病毒，四人的血清在超过1:80稀释的条件下也能中和。免疫系统还是蛮给力的，只是有时在帮倒忙，希望病人的血浆能为人所用。

圣路易斯华盛顿大学医学院教授阿肯森。

阿肯森参与的药物诱导血清病的论文。