专家解读：胃癌患者使用pd-1抗体需要特别注意一点

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胃好，人才会更好，因为我们人体所有的营养来源都是通过胃消化，经肠道吸收来的。

不知道大家有没有过这样的经历，如果哪一天胃感觉不舒服了，那一天都会无精打采的。但随着生活节奏加快，工作压力增大，人们已经学会了习惯性的忽视自己身体的感觉，久而久之就造成了各种不同程度的问题，最严重的就是胃癌了。

目前，中国晚期胃癌治疗面临了众多难题，比如一线治疗二药还是三药，靶向治疗和新化疗药在一线治疗中的地位，如何治疗特殊类型的胃癌，如何控制胃癌肝转移、胃癌腹膜转移，二三线治疗方案如何选择等等。胃癌仍然是中国没有满足临床需求的大病种，各种研究表明，治疗水准仍然低下。直至pd-1抗体横空出世，给了人们带来了全新的视角和方向。那接下来，我们一起跟着徐瑞华教授，了解一下免疫治疗pd-1抗体在胃癌治疗上的成绩以及注意事项。

徐瑞华教授，中山大学肿瘤防治中心主任、院长、所长，国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任。

以下为徐瑞华教授对于胃癌患者使用PD-1抑制剂的一些解读。

胃癌恶性程度高、预后差。早期胃癌通过D2切除术可取得治愈机会，其中Ⅱ、Ⅲ期胃癌通过辅助化疗，5年内复发风险仍达约1/3。晚期胃癌以姑息治疗为目的，治疗方案有限，目前中位总生存仅约1年左右。

化疗药物的探索达到平台期，传统分子靶向药物研发也未有较大进展。而随着免疫靶向治疗在多个癌种中取得巨大成功，已有数种抗PD-1/PD-L1治疗药物在多种恶性肿瘤的治疗中取得了一定的适应症。

近三年，免疫靶向治疗在胃癌中也取得了重要的进展，在此将重点介绍抗PD-1/PD-L1治疗在胃癌中的研究进展、潜在价值和探索方向。

PD-1治疗胃癌，有效率普遍偏低

在不经筛选的晚期胃癌中，抗PD-1/PD-L1单药治疗安全性良好，但有效率较低。

一项在亚洲人群中开展的Ⅲ期研究ATTRACTION-02（NCT02267343），入组了493例二线及以上化疗失败的晚期胃/胃食管结合部腺癌，按2:1分别接受nivolumab单药或安慰剂治疗。主要研究终点为ITT人群的OS。

结果显示，nivolumab组和安慰剂组ORR分别为12%和0%（中位PFS分别为1.61月和1.45月，中位OS分别为5.3月和4.1月。

nivolumab组3级以上治疗相关的不良反应发生率为11.5%。

此外，在KEYNOTE-059研究中，入组了259例二线及以上治疗耐药的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，采用pembrolizumab单药治疗，ORR为12%，DCR为27%，中位PFS和OS分别为2.0和5.5月。

3级以上治疗相关的不良反应发生率为18%，其中免疫相关的3级以上不良反应发生率为5%。

同样地，在JAVELIN研究中，抗PD-L1药物avelumab单药用于胃或胃食管结合部腺癌的一线维持治疗或二线治疗，分别入组55例和20例患者，总的ORR为7.3%，DCR为47.3%。

二线治疗组ORR为15.0%，DCR为35%。

以上研究均探索了抗PD-1/PD-L1单药用于未经筛选的胃或胃食管结合部腺癌的治疗，nivolumab和pembrolizumab用于三线及以上治疗有效率均为12%，avelumab用于二线治疗有效率为15%，疗效普遍偏低。

虽然基于ATTRACTION-02和KEYNOTE-059研究的研究结果，日本和FDA分别批准了nivolumab和pembrolizumab在晚期胃癌的适应征，但结合高昂的治疗费用、潜在的严重免疫相关副反应风险考虑，单药应用于未经筛选的晚期胃癌人群并非最佳策略。

PD-L1、dMMR和MSI-H表达可以预测预后

肿瘤组织中PD-L1的表达是较有潜力的预测胃癌中抗PD-1治疗疗效的生物标志物。

在KEYNOTE-012Ⅰ期临床研究中，入组了39例PD-L1阳性的晚期胃或胃食管结合部腺癌的患者，接受每2周一次的Pembrolizumab（10mg/Kg）单药治疗。

其中既往接受过二线及以上治疗的患者达66.7%。

结果显示，53%的患者有靶病灶的缩小，PR率达22%，中位PFS和OS分别为1.9月和11.4月。有效率从数值上高于上述未行人群筛选的研究。

当PD-L1表达水平作为连续变量时，它与OS存在正相关性。

在KEYNOTE-059研究中，队列3入组31例未经治疗的PD-L1阳性的晚期胃癌患者，ORR及DCR率分别为26%和36%，中位PFS和OS分别为3.3和20.7月，中位OS的初步结果可媲美一线化疗。

此外，在KEYNOTE-059研究中，队列1（三线治疗）PD-L1阳性患者ORR和DCR分别为16%和34%，PD-L1阴性患者ORR和DCR分别为6%和19%，PD-L1阳性患者和阴性患者中位PFS为2.1月和2.0月，中位OS分别为5.8月和4.6月。

可以看出，PD-L1阳性患者治疗的有效性高于PD-L1阴性患者。

FDA在批准pembrolizumab用于二线治疗失败的晚期胃癌时，明确了仅限于PD-L1表达（CPS≥1）的患者。

然而，在ATTRACTION-02研究中，PD-L1阳性（≥1%）及阴性（<1%）者中位OS分别为5.2月及6.1月。

从这些数据中，我们也可以看出，PD-L1表达状态并不能比较理想地将有效和无效的患者区别开来，即使是PD-L1阳性患者，有效率也并不高，而PD-L1阴性患者中仍有部分人群有效。

与PD-L1表达状态相比较，MSI状态更能富集有效人群。

在KEYNOTE-059研究的队列1中，MSI-H和非MSI-H人群的ORR分别为57.1%和9.0%，DCR分别71.4%和22.2%，MSI-H人群的有效率较PD-L1阳性人群明显更高，有效人群得到较好的富集。

实际上，2017年5月，FDA已批准pembrolizumab用于MSI-H或dMMR的恶性实体肿瘤的治疗。

基于2015年ASCO年会上报道了一个亮点研究（NCT01876511）中pembrolizumab对dMMR结直肠癌的惊人疗效。

研究人员将该研究扩大到12个不同的瘤种（包括胃癌），结果发现，10种肿瘤发生了应答，ORR为53%，其中CR率高达21%。

然而MSI-H和dMMR在晚期胃癌的阳性率非常低，不足10%，对于非MSI-H和dMMR大群体，还需要除了PD-L1状态以外的更佳的预测指标。

总的来说，PD-1抗体普遍的有效率都不是很理想，但让人们趋之若鹜的原因其实是一旦PD-1抗体产生效果，将会获得意想不到的收益，比如肿瘤缩小，肿瘤完全消失等“奇迹”。所以对于想要使用PD-1抗体之前，最好是做一下相应的检测，例如MSI/dMMR、PD-L1、TMB（肿瘤突变负荷）等能在一定程度上预测PD-1抗体的有效率，这样就不太盲目，也不至于耽误治病的时机和金钱。

内容整理自网络。

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