女性必读|一文盘点已上市乳腺癌靶向治疗药物
临床上通常应用ER、PR、HER-2 及Ki-67可将乳腺癌划分为4类分子亚型，如下表：
由于不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生存截然不同，研究乳腺癌分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。
乳腺癌的治疗手段除手术切除、内分泌治疗、化疗、放疗外，靶向治疗也占据着非常重要的地位。那么，乳腺癌的靶向治疗药物有哪些呢？我们先从前段时间国内缺货严重的乳腺癌“救命药”赫赛汀说起。
商品名：赫赛汀Herceptin（1998年9月美国上市）
通用名：曲妥珠单抗Trastuzumab
规格：440mg(20ml)/Vial、150mg
原研：罗氏Roche
仿制：印度Mylan
中国上市情况：2002年9月上市，2017年已入医保
靶点：HER-2
获批适应症：
适用于HER-2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER-2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。
联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER-2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
上述HER-2 过度表达定义为 IHC 2+/FISH+和 IHC 3+。
用法用量：
初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关不良反应。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。
维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。
在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8 mg/kg初始负荷量后接着每 3周6 mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟。共使用17剂（疗程52周）。
建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病发展。
乳腺癌临床数据：
赫赛汀在美上市于1998年9月，目前全球已有超过72万名患者因使用赫赛汀而获益。其中，有80%左右的早期乳腺癌患者使用赫赛汀后得到治愈。对于晚期患者，赫赛汀也能提高患者生存质量。赫赛汀也因此被很多乳腺癌患者称为“救命药”。乳腺癌的大型临床试验HERA(BO16348) 研究中包括来自中国的 122 例患者（观察组 54 例和曲妥珠单抗 1 年治疗组 68 例）。122 例中国患者平均年龄 46 岁（26～67 岁）。绝大多数患者（92% ）原发肿瘤病理类型为浸润性导管癌。50%的患者为淋巴结阳性，淋巴结阴性患者占 40% ，还有 10%的患者由于接受了新辅助化疗而无法评估淋巴结状况。雌激素受体阳性患者占 41% 。91% 的患者辅助治疗中接受过蒽环类药物，26% 的患者接受了蒽环类联合紫杉类药物辅助治疗。 在 HERA (BO16348)进行 DFS 分析时，中国患者中观察组和曲妥珠单抗 1 年治疗组的 2 年无病生存率分别为 81.4%和 92.9%，曲妥珠单抗 1 年治疗降低患者疾病复发转移或死亡风险(HR 0.29, 95% CI 0.08-1.08, p=0.0489) 。
不良反应：曲妥珠单抗最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。
商品名： Perjeta（2012年6月美国上市）
通用名：帕妥珠单抗Pertuzumab
规格：420mg/Vial
原研：罗氏Roche
仿制：无
中国上市情况： 未上市，港澳已上市
靶点：HER-2/Neu
获批适应症：HER-2扩增阳性的乳腺癌患者（术前新辅助，术后辅助治疗，晚期治疗）
乳腺癌用法用量：初始剂量为840mg，历时60分钟内静脉输注完毕，之后每三周420mg，历时30-60分钟内静脉输注完毕。
乳腺癌临床数据：
一项纳入4805名早期HER2扩增阳性的超大型三期临床试验，1：1分组，2400人接受了帕妥珠+赫赛汀+化疗作为术后的巩固治疗，2405人接受了赫赛汀+化疗作为巩固治疗。结果显示，帕妥珠单抗的加入，将3年无浸润性癌复发转移的概率明显提高（93.2%提高到了94.1%），尤其是在腋窝淋巴结阳性的高危人群中（从90.2%提高到了92.0%）。
417名局部晚期HER2扩增阳性患者，按照1:1:1:1分组，分别接受帕妥珠+赫赛汀+多西他赛，赫赛汀+多西他赛，帕妥珠+赫赛汀，帕妥珠+多西他赛新辅助化疗，4个疗程后安排手术。手术将肿瘤甚至乳腺完全切除后，如果在病理组织中无法发现有活性的癌细胞，则提示为病理学完全缓解。4组病理学完全缓解的比例分别为：45.8%、29.0%、24.0%以及16.8%。4组5年无疾病进展生存率分别为：86%、81%、73%、73%。
从2008年2月到2010年7月，累计入组了808名HER2扩增阳性的、未经过其他治疗的晚期乳腺癌患者，1：1分组，402人接受了帕妥珠单抗+赫赛汀+多西他赛治疗，406人接受了赫赛汀+多西他赛治疗。中位总生存期，帕妥珠组是56.5个月，而对照组只有40.8个月，相差15.7个月。晚期乳腺癌，一个药物的加入，让总生存期平均延长了1年多，堪称划时代的“奇迹”。两组1年、2年、3年、4年的生存率，分别是94.4% VS 89.0%、80.5% VS 69.7%、68.2% VS 54.3%、57.6% VS 45.4%。
不良反应：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛联用最常见不良反应(> 30%)是腹泻，脱发，中性细胞减少，恶心，疲乏，皮疹，和周围神经病。
商品名：T-DM1（2013年2月美国上市）
通用名：KADCYLA
规格：100mg/Vial、160mg/Vial
原研：罗氏Roche
仿制：无
中国上市情况： 未上市，港澳已上市
靶点：HER-2
获批适应症：用于HER-2阳性晚期转移性乳腺癌的二线治疗
乳腺癌用法用量：KADCYLA的推荐剂量是3.6 mg/kg每3周(21天1周期)静脉输注给药直至疾病进展或不能接受毒性。
乳腺癌临床数据：在一项991例患者临床研究中，患者随机接受Kadcyla或拉帕替尼加卡培他滨治疗。患者接受治疗直至或癌进展或副作用不能耐受。结果显示用Kadcyla组中位无进展生存时间为9.6个月VS拉帕替尼+卡培他滨组6.4个月。Kadcyla组中位总生存为30.9个月VS拉帕替尼+卡培他滨组25.1个月。
不良反应：肺毒性（间质性肺病，包括局部急性肺炎、急性呼吸窘迫综合征）、输液相关性反应、过敏反应、血小板减少、神经毒性、溢出（注射部位红肿、疼痛等）。严重不良反应为肝毒性（肝衰竭和坏死，用药前需监测血清转氨酶和胆红素，据此调整剂量或停药）、心脏毒性（左心室射血分数下降）、胚胎-胎儿毒性（胎儿死亡或先天缺陷）。
商品名：泰立沙Tykerb（2007年美国上市）
通用名：拉帕替尼Lapatinib
规格：250mg*30
原研：诺华Novartis
仿制：无
中国上市情况： 2013年3月获批上市
靶点：HER-2、EGFR
获批适应症：拉帕替尼与卡培他滨联用，治疗HER-2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。
用法用量：1250mg每次，每日一次
乳腺癌临床数据：
研究EGF104535是一项随机、双盲的III期临床试验，共计444例患者1:1分配到拉帕替尼（1500mg/D，qd）+紫杉醇组（80mg/m2，IV，d1，8，15，q28d）和安慰剂+紫杉醇（80mg/m2，IV，d1，8，15，q28d）组，拉帕替尼+紫杉醇组相较于对照组，死亡风险显著降低26%，PD（进展）风险降低48%，中位OS延长7.3个月（27.8个月 VS 20.5个月），中位PFS延长3.2个月（9.7个月 VS 6.5个月），并显著提高ORR（69% VS 50%）和CBR（75% VS 56%）。拉帕替尼联合紫杉醇可作为HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗选择之一。
研究EGF30008是对绝经后妇女激素受体阳性的晚期乳腺癌患者用拉帕替尼（1500mg/D，qd）+来曲唑（2.5mg/D，qd）或单用来曲唑（2.5mg/D，qd）一线治疗的比较。试验结果显示，拉帕替尼＋来曲唑显著延长PFS（8.2个月 VS 3.0个月），显著提高ORR（28% VS 15%）和CBR（48% VS 29%）。所以，HR+/HER-2+转移性乳腺癌绝经后妇女如适用内分泌药物治疗，可用拉帕替尼+来曲唑作为一线口服治疗方案。
LANDSCAPE是一项对WBRT（全脑放疗）前HER-2+MBC（转移性乳腺癌）脑转移患者使用拉帕替尼（1250mg/D）＋卡培他滨（2000mg/m2/D，D1-14，q21D）联合治疗的II期研究，既往研究表明，单用WBRT的缓解率为27%-50%。试验结果表明，拉帕替尼+卡培他滨CNS（中枢神经系统）缓解率为65.9%，CNS外病灶缓解率为44.1%，中位TTP（疾病进展时间）时间为5.5个月，中位OS为17个月。
EGF100151研究的是拉帕替尼+卡培他滨用于HER-2+MBC的二线治疗。试验结果表明，拉帕替尼（1250mg/D）+卡培他滨（2000mg/m2/D，D1-14，q21D）组较卡培他滨组（2500mg/m2/D，D1-14，q21D），显著延长TTP（8.4个月 VS 4.4 个月），PD风险降低51%，显著延长OS（75周 VS 56.4周），死亡风险降低22%。
EGF109491是拉帕替尼在中国注册的一项单臂、开放临床研究，入组52名HER-2+，既往接受过紫杉类和或蒽环类和或曲拓珠单抗治疗的MBC患者入组拉帕替尼（1250mg/D）+卡培他滨（2000mg/m2/D，D1-14，q21D）治疗，研究主要终点CBR（临床获益率，CBR=CR+PR+SD≥24周）为57.7%，中位PFS为6.34个月。
EGF104900是既往接受大量药物治疗的HER-2+MBC患者用曲拓珠单抗治疗后进展后用曲拓珠单抗（4→2mg/kg，IV，qw）+拉帕替尼（1000mg/D，qd）或拉帕替尼（1500mg/D，qd）单药治疗的随机对照研究。试验结果显示，曲拓珠单抗+拉帕替尼组较拉帕替尼组显著延长TTP，PD风险降低27%，显著延长OS（14个月 VS 9.5个月），死亡风险降低26%。
不良反应：临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，皮肤干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他宾合用，不良反应有恶心、腹泻及呕吐，掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降，间质性肺炎。
商品名：Ibrance（2015年2月美国上市）
通用名：帕博西尼palbociclib
规格：125mg*21，100mg*21，75mg*21
原研：辉瑞Pfizer
仿制：孟加拉Incepta
中国上市情况： 未上市，港澳，印度已上市
靶点：CDK4/6
获批适应症：帕博西尼联合Femara（letrozole，来曲唑）用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性HR+/HER-2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。
乳腺癌用法用量：125mg每天，21天停7天，根据不良反应耐受情况减量。
乳腺癌临床数据：
一项二期临床试验表明，在雌激素受体（estrogen-receptor，ER）阳性、人类表皮生长因子受体2型（HER2）阴性的绝经后女性晚期乳腺癌患者中，与来曲唑单药初始治疗相比，帕博西尼（palbociclib）联合来曲唑初始治疗可以延长无进展生存期。基于此的一项三期临床研究，旨在确认和完善帕博西尼联合来曲唑治疗此类肿瘤的有效性和安全性数据。
在这项双盲研究中，共有666例ER阳性、HER2阴性的绝经后女性乳腺癌患者参与，这些患者此前未曾接受过针对晚期疾病的治疗，研究按2:1的比例将患者随机分组，接受帕博西尼联合来曲唑治疗或安慰剂联合来曲唑治疗。结果显示，帕博西尼联合来曲唑组的中位无进展生存期为24.8个月（95% [CI]，22.1至未知），安慰剂联合来曲唑组则为14.5个月（95% CI，12.9~17.1）（疾病进展或死亡的风险比为0.58，95% CI为0.46~0.72，P < 0.001）。
最常见的3级或4级不良事件包括中性粒细胞减少（帕博西尼联合来曲唑组的发生率为66.4%，安慰剂联合来曲唑组为1.4%）、白细胞减少（24.8% VS 0%）、贫血（5.4% VS 1.8%）和疲乏感（1.8% VS 5%）。在帕博西尼联合来曲唑组中，1.8%的患者报告出现了发热性中性粒细胞减少，安慰剂联合来曲唑组中没有患者报告此不良事件。帕博西尼联合来曲唑组和安慰剂联合来曲唑组分别有43例患者（9.7%）和13例患者（5.9%）因不良事件而永久终止试验药物的治疗。
显然，在既往未接受过治疗的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，与来曲唑单药治疗相比，帕博西尼联合来曲唑可以显著延长无进展生存期，但骨髓毒性反应的发生比例较高。
辉瑞 Ibrance 的一项III期试验显示，接受 Ibrance 与阿斯利康氟维司群（Faslodex）合并用药治疗的患者在疾病恶化之前平均存活了 9.2 个月，氟维司群是一款普遍应用的阻断雌激素的治疗药物。相比之下，以氟维司群加安慰剂治疗的患者平均存活了 3.8 个月。
不良反应：最常见不良反应(发生率 ≥10%)是中性粒细胞减少，白细胞减少，疲乏，贫血，上呼吸道感染，恶心，口炎，脱发，腹泻，血小板减少，食欲减退，呕吐，乏力，周围神经病变，和鼻衄。
商品名：飞尼妥Afinitor（2012年美国上市）
通用名：依维莫司（Everolimus）
规格：2.5mg*30、5mg*30、10mg*30
原研：诺华Novartis
仿制： 印度Glenmark、印度Cipla、孟加拉Beacon
中国上市情况：2015年2月获批上市
靶点：依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。
获批适应症：
FDA 批准依维莫司（Afinitor）与依西美坦（Aromasin）联合用药，治疗激素受体（hormone-receptor，HR）阳性而表皮生长因子受体 2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2) 阴性的晚期乳腺癌患者，这也是mTOR 抑制剂类药物中，第一个获得批准用于治疗患激素受体阳性的晚期乳腺癌的绝经后妇女的药物。
既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。
不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。
需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）成人和儿童患者。
乳腺癌用法用量：10mg每次，每天一次
乳腺癌临床数据：
一项对 724 名患有晚期乳腺癌的研究显示了Afinitor（依维莫司）的安全性及有效性。这些参试者都是绝经后妇女，所患的乳腺癌都是雌激素受体阳性，HER2 阴性。她们都接受了佛隆或者瑞宁得治疗，将她们随机分为接受 Afinitor（10mg/D，qd） 和 Aromasin （2.5mg/D，qd，依西美坦，一种乳腺癌内分泌治疗药物，与佛隆、瑞宁得同为芳香化酶抑制剂）联合治疗，或者接受 Aromasin（2.5mg/D，qd） 和安慰剂联合治疗的两组。治疗一直持续到出现严重的副作用或者肿瘤开始进展。研究结果显示接受 Afinitor 和 Aromasin 联合治疗组患者疾病的平均肿瘤开始进展时间或死亡时间，比接受 Aromasin 和安慰剂联合治疗的患者组，延长了 4.6 个月（7.8个月 VS 3.2个月）。
不良反应：Afinitor 的副作用涉及食欲缺乏、腹泻、疲乏、皮疹、感染和口腔溃疡。FDA 强调，65 岁以上的妇女，在接受治疗时需要严格监测，因为与年轻女性相比，她们较易产生严重的副作用。
上述乳腺癌的靶向药物中，曲妥珠单抗、拉帕替尼、依维莫司都已经在国内上市，而帕妥珠单抗、T-DM1、帕博西尼尚未在国内上市，而这些药物的价格也是患者很关心的问题，Lucky都为大家整理好了，如下表：
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