肺鳞癌、EGFR罕见突变看过来！
The following article is from 医诺国际 Author 瑾言66
笑对人生 照亮黑暗
2017年2月，我国CFDA批准了第二代不可逆靶向药阿法替尼（吉泰瑞®）的上市申请，可用于用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。
阿法替尼于2013年7月在美国上市，之后陆续在全球70多个国家获批获批用于 EGFR 突变阳性 NSCLC 的一线治疗。
阿法替尼在2016年分别获得美国FDA和欧盟批准用于治疗铂类化疗时或化疗后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。
商品名：吉泰瑞
通用名：阿法替尼（afatinib）
研发代号：BIBW2992
原研：勃林格殷格翰
规格：40mg*7、30mg*7
服用剂量：每次40mg，每日一次，空腹服用（与食物同服会导致阿法替尼暴露量显著降低）。
目前的肺癌EGFR靶点靶向药物分为第一代（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和第二代。阿法替尼具有不可逆的作用机制，从而达到关闭肿瘤细胞信号传导通路、抑制肿瘤生长的目的。因此，与第一代靶向药相比，阿法替尼对肿瘤细胞生长的阻断更全面、更持久，能够产生更好的治疗效果，属于第二代不可逆的靶向药物，也是第二代唯一的一款靶向药物。
作用靶点
EGFR18号外显子点突变（G719X）
EGFR19号外显子缺失突变（Del19）
EGFR20号外显子点突变（S768I）
EGFR21号外显子点突变（L858R、L861Q）
HER2突变或扩增
临床数据
LUX-Lung 7研究直接比较阿法替尼和吉非替尼作为一线方案治疗 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。该研究将总生存期（OS）作为主要终点之一，与吉非替尼相比，观察到阿法替尼治疗患者死亡风险降低（14%）。 阿法替尼治疗患者的中位生存期为 27.9 个月，而吉非替尼治疗患者为 24.5 个月，未达到统计学意义。
该研究初步分析结果于 2015 年已报告，显示与吉非替尼相比，阿法替尼显著降低肺癌进展风险和治疗失败风险 27%。PFS 的改善随时间推移更加显著。治疗 2 年后，阿法替尼组存活且无进展的患者数量是吉非替尼组的 2 倍以上（18 个月后：27% 与 15%；24 个月后：18% 与 8%）。此外，阿法替尼组患者接受治疗时间显著更长，并有较多的患者可达到客观肿瘤反应（ORR：有临床意义的肿瘤尺寸缩小）（70% 与 56%），中位反应持续时间分别为 10.1 个月和 8.4 个月。
阿法替尼和吉非替尼的严重不良事件的总频率分别为 44.4% 和 37.1%。 与阿法替尼相关的最常见的 ≥ 3 级不良事件包括：腹泻（13%）和皮疹 / 痤疮（9%）；而吉非替尼的不良事件包括：天冬氨酸转氨酶（AST）/ 丙氨酸转氨酶（ALT）升高（9%）和皮疹 / 痤疮（3%）。吉非替尼组有 4 例患者报告了药物相关的间质性肺病，而阿法替尼组无患者报告。为了更好控制不良事件，在符合标准的患者中，可以调整阿法替尼的剂量。鉴于吉非替尼只有一个剂量规格，所以没有降低剂量。
LUX-Lung 3（阿法替尼VS培美曲塞/顺铂） 和LUX-Lung 6（阿法替尼VS吉西他滨/顺铂）临床试验的主要终点是 PFS。此两项试验表明，与标准化疗相比，阿法替尼可显著延迟肿瘤生长。另外，与化疗相比，阿法替尼作为一线方案治疗特定类型的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者显示 OS 获益。在 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 试验中，独立证明了与化疗相比，阿法替尼用于治疗最常见 EGFR 突变（del19）患者的显著性 OS 获益。具体数据如下表所示。
肺鳞癌为非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大亚型患者（约占 NSCLC 病例的 20-30%）。肺鳞癌的预后较差、生存期有限，并伴随咳嗽和呼吸困难等症状。晚期肺鳞癌确诊后的中位总生存期（OS）约为 1 年。
LUX-Lung 8 III 期试验在含铂药物一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌患者中比较阿法替尼与厄洛替尼的疗效。 研究结果表明，与特罗凯®（厄洛替尼）相比，肺鳞癌患者的总生存期和无进展生存期有显著改善，癌症进展风险降低 19%，患者死亡风险降低 19%。与厄洛替尼相比，阿法替尼可改善患者的生存结局，且不受肿瘤 EGFR 突变状态影响，表明阿法替尼是一种广泛适用的肺鳞状细胞癌治疗选择。
在 LUX-Lung 8 试验中，两个治疗组的严重不良事件发生率相似，而某些副作用的发生率存在差异 。与厄洛替尼组相比，阿法替尼组的严重腹泻和口腔炎（口腔溃疡）的发生率更高（3 级腹泻：10% vs 2%；3 级口腔炎：4% vs 0%）；而厄洛替尼组报告的严重皮疹 / 痤疮的发生率要高于阿法替尼组（3 级皮疹 / 痤疮：10% vs 6%）。
EGFR罕见突变有效
多数NSCLC患者的EGFR突变属于常见突变：外显子19缺失和L858R，而约有10%的EGFR突变为罕见突变。对于这些罕见突变，一代TKI如厄洛替尼或吉非替尼并不太成功，阿法替尼的效果更好。
阿法替尼最初获FDA批准用于治疗外显子19缺失或外显子21 L858R突变的转移性NSCLC。后美国FDA扩大阿法替尼的一线适应症范围，用于肿瘤有非耐药性罕见EGFR突变(L861Q、G719X和/或S768I)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
此次扩大适应证的获批是基于一项32例患者的Ⅱ期临床试验LUX-Lung 2和Ⅲ期临床试验LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究的结果。其中，21例患者具有单一突变，其余为有两个突变。具有单一S7681突变的1例患者接受阿法替尼治疗缓解持续时间为37.3个月；8例有G719X突变患者中6例(75%)的缓解持续时间长达25.2个月；12例有L861Q突变患者中有7例(58%)获得缓解，缓解持续时间为2.8~20.6个月。
最常见的共同突变是S768I和G719X，5例患者中的4例获得缓解。2例有S768I和L858R突变患者中1例缓解，缓解持续时间为34.5个月以上。3例有G719X和L861Q突变患者中2例缓解，1例有L861Q和Del 19突变的患者未获得缓解。
总体而言，阿法替尼组患者的客观缓解率为66%。在获得缓解的患者中，52%的患者缓解持续时间≥12个月，33%的患者缓解持续时间≥18个月。
在所有研究中，≥20%的患者报告的最常见不良反应为腹泻、皮疹、痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降、恶心、呕吐和瘙痒。对于更广泛的适应证，阿法替尼治疗的患者中有29%报告有严重不良反应。其中，最常见的不良反应为腹泻(6.6%)、呕吐(4.8%)、呼吸困难、乏力和低钾血症(各1.7%)。
图注：阿法替尼不良反应汇总
特别注意事项
腹泻，包括严重腹泻，是阿法替尼最常见的不良反应之一。腹泻可以导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水，在极少数病例中可导致致命结果。腹泻通常发生在治疗的前2周。3级腹泻最常发生于治疗的前6周。
LUX-Lung 3临床中，阿法替尼组与培美曲塞/顺铂组相比，腹泻的发生率更高（95% VS 15%）。
LUX-Lung 6临床中，阿法替尼组与吉西他滨/顺铂组相比，腹泻的发生率更高（90% VS 15%）。
LUX-Lung 8临床中，阿法替尼组与厄洛替尼组相比，腹泻的发生率更高（70% VS 33%）。
腹泻的主动管理很重要，包括充足的补液和及时使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺）。首次出现腹泻症状时，就应该及时治疗，持续治疗至腹泻停止12小时。严重腹泻的患者（持续48小时的2级腹泻或出现了3级腹泻）需减剂量或中断治疗。脱水的患者需要静脉给予电解质和补液。
LUX-Lung 3临床中，阿法替尼组与培美曲塞/顺铂组相比，皮疹的发生率更高（89% VS 6%）。
LUX-Lung 6临床中，阿法替尼组与吉西他滨/顺铂组相比，皮疹的发生率更高（81.2% VS 9.7%）。
LUX-Lung 8临床中，阿法替尼组与厄洛替尼组相比，皮疹的发生率相当（67% VS 67%）。
总体上，皮疹表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿戴防晒衣或使用防晒霜。出现皮疹反应，应该及时就医，采用润肤霜、抗生素等方式进行治疗。伴有持久或严重的皮肤反应的患者，应减量或终止治疗。如果出现严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应当永久停止阿法替尼治疗。
不同临床试验中接受阿法替尼治疗的4257例患者中，有1.6%发生间质性肺炎或ILD样不良反应（如，肺浸润，肺炎，急性呼吸窘迫综合症，过敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。亚裔患者（2.3%，38/1657）相比白人患者(1.0%,23/2241)，ILD发生率更高。
在阿法替尼治疗中，应当对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作或出现不可解释的恶化的患者进行仔细评估以排除ILD。如果出现ILD，则永久停止阿法替尼治疗。
已报道有少于1%的患者在阿法替尼治疗期间出现肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在肿瘤进展相关的并发症。
对于预先存在肝病的患者，建议定期复查肝功能。出现严重肝损害，需停止阿法替尼治疗。
已经观察到在女性、低体重、有潜在肾功能损害的患者中，阿法替尼的暴露量更高。这可导致发生EGFR介导的不良反应的风险更高，如腹泻、皮疹、口腔炎等。所以，应该密切监测具有这些风险因素的患者。
出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛、红眼等症状，应该及时到眼科就诊。
如果诊断是角膜炎，应该仔细评估继续治疗的获益和风险。如果诊断是溃疡性角膜炎，则应中断或停止阿法替尼治疗。
对于角膜炎、溃疡性角膜炎、严重干眼症患者，应该慎用阿法替尼。使用隐形眼镜也是角膜炎、溃疡的风险因素。
左心室功能不全与HER2抑制剂有关。对于有心脏风险因素的患者以及具有影响LVEF（左室射血分数）的条件的患者，应当进行心脏监测（包括在基线时和阿法替尼治疗期间评估LVEF）。
对于射血分数低于正常下限的患者，应该立即心脏科会诊，并停止阿法替尼治疗。
如果在阿法替尼前给予P-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮），可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。
如果需要使用P-gp抑制剂，应与阿法替尼同时给药或在其之后给药。
与P-gp强诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或贯叶连翘）同时治疗，可能会减少阿法替尼暴露量。
一代还是二代？
肺癌知名专家吴一龙教授强调：“肺癌初治的时候用第二代靶向药，无需等第一代靶向药失败后才用第二代靶向药。肺癌初治直接使用第二代靶向药，能够使患者有更多的生存获益。目前，美国、日本和欧洲等发达国家早已把阿法替尼作为首选药，直接用于EGFR肺癌初治的病人当中。”
图注：孟加拉Beacon阿法替尼
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