激活免疫 战胜癌症：Yervoy（上篇）
笑对人生 照亮黑暗
免疫治疗是近年来非常热的癌症治疗方法，最知名的案列就是罹患晚期黑色素瘤脑转移的美国总统卡特在Keytruda治疗后肿瘤消失不见。
目前，全球已经上市的免疫制剂包括：
PD-1抑制剂：Opdivo（国内已上市）、Keytruda（国内已上市）。
PD-L1抑制剂：Tecentriq、Imfinzi、Bavencio。
CTLA-4抑制剂：Yervoy。
T细胞是人体的一种免疫细胞，当T细胞正常运作时，能够识别和攻击癌细胞。
PD-1（programmed cell death protein 1）即程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。PD-L1是PD-1的配体，两者结合可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡。无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，都是通过阻断两者的结合，使T细胞正常发挥功效而对抗癌症。
CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4）即细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，又名CD152，是T细胞上的一种跨膜受体。CTLA-4的作用是抑制T细胞免疫加速激活。这意味着，抑制CTLA-4，就有可能使“T细胞”大量增殖进而攻击肿瘤细胞。
今天的主角就是CTLA-4抑制剂：Yervoy。
商品名：Yervoy
通用名：ipilimumab（中文译为伊匹单抗、伊匹木单抗）
厂家：BMS（百时美施贵宝）
靶点：CTLA-4抑制剂
规格：5omg/10mL、200mg/40mL
美国上市：2011年
中国上市：国内未上市，港澳已上市
价格：港版50mg/10mL约50000元
1、治疗无法切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁或以上的儿童患者。
2、皮肤黑色素瘤（病理累及淋巴结超过1mm的患者且已经手术切除，包括总淋巴切除）的辅助治疗。
3、yervoy与opdivo联合治疗此前未曾治疗过的中低风险的晚期肾细胞癌患者。
4、yervoy与opdivo联合治疗在氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等药物治疗后进展的微卫星不稳定 (MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌的成人和12岁或以上的儿童患者。
1、黑色素瘤：3mg/kg，静脉滴注90分钟以上，每3周1次，最多持续4次。如果发生毒性反应，可以将输注延迟，但所有输注应在首次输注后的16周内完成。
2、黑色素瘤辅助治疗：10mg/kg，静脉滴注90分钟以上，每3周1次，持续4次，之后调整剂量为：10mg/kg，每12周1次，持续3年。如果发生毒性反应，可以将输注取消，无需延迟。
3、肾癌：opdivo剂量为3mg/kg，静脉输注30分钟以上，紧接着输注yervoy，1mg/kg，静脉输注30分钟以上，两者需同日输注，每3周1次。4次联合输注后，改为opdivo单药治疗，方案为240mg每次，每2周1次或480mg每次，每4周1次。
4、结直肠癌：yervoy剂量为1mg/kg，静脉输注30分钟以上，紧接着输注opdivo，3mg/kg，静脉输注30分钟以上，两者需同日输注，每3周1次，持续4次或直到出现不可耐受的毒性反应或疾病进展。
晚期黑色素瘤
MDX010-20是一项随机、双盲临床研究，676名无法切除或转移性黑色素瘤患者按照3:1:1的比例分别入组yervoy+gp100组（N=403）、yervoy组（N=137）、gp100组（N=136）。
该试验入组患者均为HLA-A2*0201基因型，并且排除了患有自体免疫疾病或经历过器官移植的患者。三组的男性患者比例分别为61%、59%、54%，29%的患者≥65岁，中位年龄为57岁，71%的患者为M1c期，12%的患者有脑转移治疗史，98%的患者ECOG评分为0或1，23%的患者接受过白介素治疗，38%的患者伴有LDH（乳酸脱氢酶）水平的升高。
该试验的主要研究终点是比较yervoy+gp100组与gp100组的OS（10个月 VS 6个月），次要研究终点是比较yervoy+gp100组与yervoy组的OS（10个月 VS 10个月）以及比较yervoy组与gp100组的OS（10个月 VS 6个月），数据具有统计学差异。
在MDX010-20试验中，10%的患者因为不良反应，终止了yervoy的治疗。
yervoy+gp100组最常见的不良反应为：腹泻（37%）、疲乏（34%）、皮疹（25%）、皮肤瘙痒（21%）、结肠炎（5%），严重不良反应（≥3级）为：疲乏（5%）、腹泻（4%）、结肠炎（3%）、皮疹（2%）、皮肤瘙痒（＜1%）。
yervoy组最常见的不良反应为：疲乏（41%）、腹泻（31%）、皮肤瘙痒（31%）、皮疹（29%）、结肠炎（8%），严重不良反应（≥3级）为：疲乏（7%）、腹泻（5%）、结肠炎（5%）、皮疹（2%）、皮肤瘙痒（0%）。
Yervoy组及yervoy+gp100组发生致命性免疫介导不良反应的患者比例分别为15%和12%，这些不良反应包括：小肠结肠炎（7% VS 7%）、垂体功能减退（4% VS 1%）、皮肤炎（2% VS 3%）、肝毒性（1% VS 2%）……
黑色素瘤的辅助治疗
CA184-029是一项双盲、安慰剂对照临床研究，入组患者为已切除且经组织学证实为IIIA（累及淋巴结≥1mm）、IIIB、IIIC（尚无转移）的皮肤黑色素瘤患者。
患者按照1:1的比例随机入组yervoy组（N=475）和安慰剂组（N=476）。患者要求在入组前12周内完成黑色素瘤全淋巴结切除手术，此前治疗过黑色素瘤或患有自体免疫疾病或接受过任何免疫治疗的患者都禁止入组。
入组患者的中位年龄为51岁（18-84岁），62%为男性，99%为白人，94%的ECOG评分为0，分期为IIIA、IIIB、IIIC的患者比例分别为20%、44%、36%，58%的患者有临床可触及淋巴结，54%的患者有≥2个阳性淋巴结，42%的患者有溃疡性原发病变。
本研究中，前3年每12周进行一次肿瘤评估，之后每24周进行一次评估直到疾病进展。
在评估周期内，两组的复发率为49%（含复发220人，死亡14人） VS 62%（含复发289人，死亡5人），中位无复发生存期为26个月 VS 17个月。在OS方面，yervoy组34%的患者发生了死亡事件，安慰剂组45%的患者发生了死亡事件。
在CA184-029试验中，36%的患者接受yervoy治疗超过6个月，26%的患者接受yervoy治疗超过1年，52%的患者因不良反应终止了yervoy的治疗。
yervoy组最常见的不良反应包括：皮疹（50%）、腹泻（49%）、疲乏（46%）、皮肤瘙痒（45%）、头疼（33%）、体重减轻（32%）、恶心（25%）、发热（18%）、结肠炎（16%）、食欲减退（14%）、呕吐（13%），失眠（10%）。
严重不良反应（≥3级）包括：腹泻（10%）、结肠炎（8%）、疲乏（2.3%）、、皮肤瘙痒（2.3%）、皮疹（2.1%）……
yervoy组最常见（≥10%）的实验室异常数据包括：ALT升高（46%）、AST升高（38%）、脂肪酶升高（26%）、淀粉酶升高（17%）、碱性磷酸酶升高（17%）、胆红素升高（11%）、肌酐升高（10%）、血红蛋白下降（25%）。
严重（≥3级）实验室异常数据包括：ALT升高（10%）、AST升高（9%）、脂肪酶升高（9%）……
yervoy组发生致命性免疫介导不良反应的患者比例为41%，这些不良反应包括：小肠结肠炎（16%）、肝炎（11%）、垂体功能减退（7%）、皮肤炎（4%）……
由于篇幅较长，关于yervoy获批的另外两个适应症：肾癌和结直肠癌临床数据以及不良反应，请关注本号下期推送！
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