多靶点抗血管生成抑制剂：瑞戈非尼
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瑞戈非尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药。
2012年，获批用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC)患者。
2013年，获批用于治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者。
2017年，获批用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。
瑞戈非尼作为多激酶抑制剂，可阻断涉及肿瘤生长和进展过程中的多种激酶，包括涉及血管形成、肿瘤形成和肿瘤微环境的激酶。
临床前研究显示，瑞戈非尼能够抑制多种促进血管形成的 VEGF 受体酪氨酸激酶，这些受体在肿瘤的新生血管形成和生长过程中起重要作用。
除了VEGFR 1-3，瑞戈非尼还可抑制多种参与肿瘤形成和肿瘤微环境的激酶，包括TIE-2、RAF1、BRAF、BRAFV600E、KIT、RET、PDGFR 和 FGFR，这些激酶单独或共同作用控制肿瘤的生长，间质微环境的形成和疾病进展。
商品名：拜万戈
通用名：瑞戈非尼
厂家：Bayer
规格：40mg*28
服用剂量：28天的前21天，每日口服一次，每次160mg，配合低脂餐。
国内上市：是
价格对比：进医保（限定支付范围为：1、肝细胞癌二线治疗。2、结直肠癌三线治疗。3、胃肠道间质瘤三线治疗。），每盒（7天量）价格为5488元 VS 仿制约1390元
结直肠癌
CORRECT研究是针对转移性结直肠癌患者标准治疗失败后给予瑞戈非尼或安慰剂的对比研究。入组患者的ECOG PS评分为0或1。
本研究以OS（总生存期）为主要研究终点，次要终点为PFS（无进展生存期）、ORR（客观肿瘤反应率）、DCR（疾病控制率）和安全性。
肿瘤反应和进展由影像学研究人员根据实体瘤反应评价标准（RECIST，1.1 版）每8周评估一次，如患者因临床状况恶化等原因无法接受影像学检查， 则由研究者进行临床评估。
该研究共入组了760例患者，随机分组接受瑞戈非尼+BSC（160mg每天口服，吃三周停一周，4个周期，N＝ 505）或安慰剂+BSC（N＝255）治疗。BSC即最佳支持治疗。
在CORRECT试验中，瑞戈非尼组患者的中位总生存期（OS）为6.4个月（安慰剂组为5.0个月），减少了23%的死亡风险，瑞戈非尼相对安慰剂在总生存期上HR为0.77（95%CI 0.64 ～ 0.94，P＝0.0052），超过了预设的总生存期有效性边界。
小知识：HR即风险比，是用于描述相对危险度的指标，它是基于事件发生率之间的比较得来。
瑞戈非尼组相对安慰剂组在PFS上的HR为0.49，瑞戈非尼组中位PFS为1.9个月（IQR 1.6～3.9），安慰剂组为1.7个月（IQR 1.4～1.9），瑞戈非尼生存预期要大于安慰剂组。
CORRECT研究中，瑞戈非尼组最常见的不良反应是：疲乏（47%）、手足皮肤反应（47%），腹泻（34%）、厌食（30%）、声音改变（29%）、高血压（28%）、口腔黏膜炎（27%）、皮疹或脱屑（26%）、恶心（14%）、体重减轻（14%）、发热（10%）。
瑞戈非尼组270 例（54%）患者发生了3级或4级治疗相关不良事件，安慰剂组为35例（14%）。
瑞戈非尼组最常见的严重不良反应（3级）包括：手足皮肤反应（17%）、疲乏（9%）、腹泻（7%）、高血压（7%）、皮疹或脱屑（6%）……
瑞戈非尼组评分为4级的不良反应有：疲乏（<1%），腹泻（<1%）。
胃肠道间质瘤
这是一项临床3期的随机安慰剂对照试验，入组的患者为至少使用过伊马替尼和舒尼替尼治疗后进展的转移性或者不可切除的胃肠道间质瘤患者。
研究的主要终点是无进展生存期。
199例患者随机分配至瑞格非尼组+ BSC (160mg每天口服，吃三周停一周，4个周期，N=133)和安慰剂组(N=66)。
瑞戈非尼组将中位PFS改善至4.8个月，而安慰剂组为0.9个月。瑞戈非尼把疾病进展中的死亡风险降低了73%。
本研究在前8周内经常监测不良反应，瑞戈非尼组最常见的不良反应包括：手足皮肤反应（56%），高血压（49%），腹泻（40%），疲乏（39%），口腔黏膜炎（38%），脱发（24%），声音沙哑（22%），厌食症（21%），皮疹（18%），恶心（16%），便秘（15%），肌痛（14%），声音改变（11%）。
瑞戈非尼组最常见的严重不良反应（3级）包括：高血压（23%），手足皮肤反应（20%），腹泻（5%），疲乏（2%），口腔黏膜炎（2%），脱发（2%），皮疹或脱屑（2%）……
瑞戈非尼组评分为4级的不良反应有：高血压（1%）。
肝细胞肝癌
RESORCE研究是一个瑞格非尼vs安慰剂的随机双盲、平行组Ⅲ期临床试验，由21个国家共152所医疗中心共同完成。研究根据地理区域、ECOG PS评分、血管侵犯、肝外疾病和AFP水平分层。
研究的主要终点是总生存期(OS)，次要终点是进展所需的时间(TTP)、无进展生存期(PFS)、客观肿瘤缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）等。
573例先前服用索拉非尼后进展的HCC患者，ECOG PS评分0或1，Child-Pugh肝功能分级为A，按2:1的比例随机分配至瑞格非尼组（160mg每天口服，吃三周停一周，4个周期，N=379）和安慰剂组（N=194）。所有患者接受最好的护理，直到病情恶化或者出现不能接受的药物副反应。
瑞戈非尼将中位OS改善至10.7个月(95%CI，9.1-12.2)，而安慰剂组为7.9个月(95%CI，6.4-9.0)，死亡风险减少了37% (HR,0.61; 95%CI,0.51-0.75; P <0.0001)。
瑞戈非尼组的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）的中位数较安慰剂组增加了一倍以上，减少了54%死亡或进展的风险。两组的PFS为3.1个月 VS 1.5个月。两组的ORR为 11.1% VS 4.0%。
RESORCE研究中，瑞戈非尼组最常见的不良反应包括：手足皮肤反应（52%），腹泻（33%），疲乏（29%），高血压（23%），厌食症（24%），血胆红素升高（19%），腹痛（9%），AST升高（13%），恶心（11%），口腔黏膜炎（11%）……
瑞戈非尼组最常见的严重不良反应（3级）包括：手足皮肤反应（13%），高血压（13%），疲乏（6%），血胆红素升高（6%），AST升高（4%），低磷酸盐血症（4%），厌食（3%）……
瑞戈非尼组评分为4级的的不良反应有：AST升高（1%），ALT升高（1%），低磷酸盐血症（1%），高血压（<1%），血胆红素升高（<1%），贫血（<1%），血小板减少症（<1%）。
1.肝毒性：监测肝功能。暂停、减量或停用STIVARGA取决于其严重程度和持续时间。
2.感染：对于感染加重或有严重感染的患者，停止使用STIVARGA。
3.出血：出现严重或威胁生命出血应永久终止STIVARGA治疗。
4.胃肠道穿孔或瘘管：终止STIVARGA治疗。
5.皮肤学毒性：据皮肤学毒性严重程度和持续性来确定是否减低或终止STIVARGA治疗。
6.高血压：对于无法用药物控制高血压应暂停或永久终止STIVARGA。
7.心脏缺血和梗死：新发或急性心脏缺血/梗死患者暂停STIVARGA，只有急性心脏缺血缓解后可减量继续使用。
8.可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止STIVARGA治疗。
9.伤口愈合并发症：术前停止STIVARGA治疗，对伤口裂开患者终止治疗。
10.胚胎胎儿毒性：致胎儿危害，忠告妇女该药对胎儿的潜在风险。
参考资料：http://www.stivarga.com/index.php
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