【必收藏】肝癌靶向治疗及免疫治疗药物汇总（最新）
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肝癌是全球第2大肿瘤死亡原因，每年的肝癌死亡患者大约75万例。全球每年新确诊的肝癌患者大约有78万例， 其中80%新发于中国、日本等亚洲国家。肝细胞癌约占原发性肝癌的85%~90%。早期肝细胞癌的治疗方法较多，包括手术、射频消融、乙醇注射、化疗栓塞等，但对于不可手术切除的肝细胞癌，治疗选择非常有限，预后极差，医疗需求远未得到满足。今天我们就一起来梳理一下肝癌的靶向治疗药物以及免疫治疗药物。
商品名：多吉美
通用名：索拉非尼
厂家：Bayer
规格：200mg*60（原研）、200mg*120（仿制）
服用剂量：每次400mg，每天两次
国内上市：是
价格参考：原研25000 每月 VS 仿制 900每月
索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。
1、用于治疗晚期肾细胞癌（一线）。
2、用于治疗不能切除的肝细胞癌（一线）。
3、用于治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。
研究对全球肝癌治疗决策和索拉非尼治疗肝癌研究（GIDEON）的国际数据库中345例中国患者进行亚组分析。安全评估包括不良事件（AE）和严重不良事件（SAEs），依据美国国家癌症研究所常见术语标准3.0版进行分级。
结果显示，在研究纳入的331例患者中，98%患者的索拉非尼起始剂量为800mg/d。中位治疗时间为22周（范围：0.1~116周），中位总生存期（OS）为322天（10.7个月）。
大约50%的患者至少有一个不良事件，6%的患者有3~4级不良事件。29%的患者发生了药物相关的不良反应，3.6%的患者发生了3~4级的药物不良反应。总体而言，23%的患者（n=77）出现严重不良事件，其中只有1个事件为药物相关（0.3%）。Child-Pugh分级A级和B级的患者在总体不良事件、严重不良事件和死亡方面没有差异。
最常见的药物不良反应是皮肤病（24%）、手足皮肤反应（20%）、胃肠道反应（11%）和腹泻（11%）。大多数不良反应为开始口服索拉非尼后30天内出现。
在2008年ASCO上，研究人员报告了在中国进行的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌患者的开放、多中心、非对照临床研究结果。共入组62人经索拉非尼 400mg bid 治疗31周后，可评价患者57人,其中1人（1.75%）获得CR，11人(17.5%)获得PR，36人（52.6%）获得PD，病情控制率73.50%，PFS为41周（10.25个月）。
主要不良反应为：手足综合症（16%）、腹泻（4.8%）、高血压(3.2%)。这一结果表明, 索拉非尼治疗中国转移性肾癌疗效显著,不良反应多为轻、中度。索拉非尼对中国人群的疗效和不良反应可能与西方人群存在差异,治疗过程中应重视防治高血压和心脑血管。
甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌（DTC）的发病率正逐年升高，外科手术、术后放射性碘治疗（RAI）以及 TSH 抑制治疗是 DTC 的主要治疗策略，但部分患者最终可能发展为 RAI 难治性 DTC。凭借国际多中心 III 期 DECISION 研究的充分证据，口服多激酶抑制剂索拉非尼获得CFDA批准用于 RAI 难治性 DTC 的治疗。
III期DECISION研究是一项国际多中心、安慰剂对照研究。既往未接受过化疗、酪氨酸激酶抑制剂、靶向作用于VEGF或VEGF受体的单克隆抗体或者针对甲状腺癌的其他靶向药物治疗的共417例局部晚期或转移性、进展性、RAI难治性、分化型甲状腺癌（乳头状、滤泡状、许特尔细胞和低分化型）患者，被随机分配接受400 mg口服索拉非尼每日两次（207例患者）或匹配安慰剂（210例患者）治疗。96%的随机分组患者患有转移性疾病。
研究显示，与安慰剂相比，索拉非尼显著延长了无进展生存期（PFS），即此项研究的主要终点（HR=0.59[95% CI，0.46-0.76]；p<0.001），这表示与安慰剂治疗患者相比，索拉非尼治疗患者的疾病进展或死亡风险降低41%。索拉非尼治疗患者的中位PFS为10.8个月，与之相比安慰剂治疗患者为5.8个月。
索拉非尼组中最常见的治疗期间不良事件包括手足皮肤反应、腹泻、脱发、体重减轻、疲劳、高血压和皮疹。
商品名：乐卫玛
通用名：乐伐替尼
厂家：日本卫材
规格：4mg*20（原研）、10mg*20（原研）、4mg*30（仿制）、10mg*30（仿制）
国内上市：否（预计近期上市）
价格参考：仿制约为原研的1/7
关于乐伐替尼的获批适应症及临床数据、不良反应等信息请参考文章《孟加拉Beacon全球首仿乐伐替尼上市（附完整临床数据）》，在此不再赘述。
关于一线选择索拉非尼还是乐伐替尼，需由医生根据患者的实际情况给出建议！从乐伐替尼和索拉非尼的对照临床实验（中国患者亚组）来看，两组的中位OS为15个月 VS 10.2 个月，同时乐伐替尼组使死亡风险显著降低 27%（HR 0.73）。次要终点方面，相比索拉非尼组，两组中位PFS为9.2 VS 3.6 个月，HR 0.55，中位疾病进展时间（TTP）为11.0 VS 3.7 个月，HR 0.53，客观缓解率（ORR）也获得具有临床意义的显著改善：21.5% vs 8.3%，OR 3.17。显然，乐伐替尼疗效优于索拉非尼！
商品名：拜万戈
通用名：瑞戈非尼
厂家：Bayer
规格：40mg*28（原研）、40mg*28（仿制）
服用剂量：28天的前21天，每日口服一次，每次160mg，配合低脂餐。
国内上市：是
价格对比：原研30000 每月 VS 仿制 6000每月
瑞戈非尼是一款口服多激酶抑制剂，可阻断涉及肿瘤生长和进展过程中涉及血管生成、肿瘤形成、转移和肿瘤免疫的多种蛋白激酶，包括 VEGFR 1～3、TIE-2、RAF-1、KIT、RET、RAF-1、BRAF、PDGFR、FGFR 以及 CSF1R。这些激酶单独或共同作用，控制肿瘤的生长、间质微环境的形成和疾病进展。
1、用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC)患者。
2、既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者。
3、既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。
2016 年 12 月发表于柳叶刀（The Lancet）杂志的国际多中心Ⅲ期 RESORCE 研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性。其结果提示，瑞戈非尼显著改善患者的总生存期（中位 OS 10.6 个月 vs. 7.8 个月，P＜0.0001），与安慰剂对照组相比，瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低 37%。
图1：瑞戈非尼显著改善索拉非尼治疗后进展肝癌患者的OS
无进展生存期（PFS）方面瑞戈非尼组同样具有显著优势（中位 PFS 3.1 个月 vs. 1.5 个月，P＜0.0001），以上治疗获益在所有预先界定的亚组中均得以维持。此外，经瑞戈非尼治疗的患者还具有更高的缓解率和疾病控制率。
图2：瑞戈非尼显著改善索拉非尼治疗后进展肝癌患者的PFS
RESORCE 研究的探索性分析显示，从既往索拉非尼治疗开始，索拉非尼和瑞戈非尼序贯治疗方案可使肝癌患者中位生存时间延长至 26 个月。这对于苦无实质进展已久的肝癌内科治疗无疑具有突破性意义。
瑞戈非尼常见的副作用有虚弱和乏力、手足综合征、腹泻、食欲不振、高血压、口腔溃疡、感染、声音或音调变化、疼痛、体重减轻、胃痛、皮疹、发烧及恶心。严重副作用发生率不到 1%，包括肝损伤、严重出血、皮肤起水泡和脱皮、需要紧急处理的严重高血压、心脏病发作及肠道穿孔。
商品名：Cabometyx
通用名：卡博替尼
厂家：美国Exelixis
规格：20mg*84+80mg*28（原研）、60mg*30（仿制）
国内上市：否
价格参考：原研60000+ VS 仿制 9800
卡博替尼（cabozantinib），代号XL184，是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。184的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点。目前已获批甲状腺髓样癌和肾癌，而对于肺癌、肝癌、前列腺癌、多种癌症骨转移都有相关临床研究。
一项国际多中心的大型三期临床试验（代号CELESTIAL）表明，卡博替尼作为二线治疗药物，可以显著延长肝癌患者的生存期，减轻56%的死亡或者进展风险。
该临床招募760位晚期肝癌患者，其中70%的患者经过一次系统治疗（比如索拉非尼）后进展，30%的患者经过两次系统治疗后进展。470名患者使用卡博替尼治疗，每天60mg，每天一次，237名患者使用安慰剂。两组患者的中位无进展生存期（mPFS）5.2个月VS 1.9个月，中位总生存期为10.2个月 VS 8个月。其中，对于只经过索拉非尼治疗的患者来说，卡博替尼组的中位总生存期高达11.3个月 VS 安慰剂组7.2个月，无进展生存期是5.5月 VS 1.9个月。
卡博替尼组常见3-4级副作用包括：手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）。
关于卡博替尼获批其他适应症的相关临床数据请参考文章《九靶点卡博替尼我可以尝试吗？》
商品名：Cyramza
通用名：雷莫卢单抗（Ramucirumab）
厂家：礼来
规格：100mg（原研）、500mg（原研）
国内上市：否
价格参考：原研6200（100mg）
雷莫卢单抗是一种单克隆抗体受体拮抗剂，设计用于结合VEGFR2的胞外结构域，从而阻断VEGF的结合并抑制受体激活。
1、2014年4月获批单药治疗含氟脲嘧啶或铂剂化疗进展的进展期 / 转移性胃癌或胃食管结合部腺癌。
2、2014 年 11 月获批与紫杉醇联合治疗进展期胃癌 / 胃食管结合部腺癌。
3、2014 年 12 月获批与多西他赛联合治疗含铂化疗进展的转移性非小细胞肺癌。
4、2015 年 4 月获批与 FOLFIRI 联合治疗含有贝伐单抗、奥沙利铂、氟脲嘧啶的 1 线治疗进展的转移性结直肠癌。
1、胃癌 8 mg/kg，大于 60 分钟静脉输注，每 2 周 1 次，可以单药应用，与紫杉醇合用时先于紫杉醇应用；
2、非小细胞肺癌 10 mg/kg，第 1 天大于 60 分钟静脉输注，每 3 周 1 次，多西他赛前使用；
3、结直肠癌 8 mg/kg，大于 60 分钟静脉输注，每 2 周 1 次，FOLFIRI 方案前使用。
2018年4月4日，礼来公司公布了雷莫卢单抗作为单一疗法二线治疗肝细胞癌（HCC）的临床3期研究REACH-2的顶线积极数据。雷莫芦单抗用于基线AFP升高的肝癌二线治疗，三期临床试验获得成功。
在REACH研究中，共入组了565名一线治疗失败的晚期肝癌患者，1：1分组，其中283名患者接受雷莫芦单抗治疗（8mg/kg，2周一次），另外282名患者接受安慰剂治疗。两组的中位总生存期为9.2个月 VS 7.6个月， OS虽有改善但无统计学意义。然而，该试验却发现了 雷莫卢单抗单一制剂令人鼓舞的活性，在关键次要终点及某些患者亚群中存在有意义的改善。
研究人员随后对REACH数据进行了进一步分析，其中包括一项亚组分析，在亚组分析中，对于那些AFP超过400ng/ml的高危患者中，雷莫芦单抗组的中位总生存时间为7.8个月，安慰剂组只有4.2个月，几乎翻了一倍，有显著的统计学差异。该分析表明基线AFP高表达的患者使用雷莫卢单抗OS获益。根据这些研究结果，第三阶段REACH-2研究开始实施。
这项全球、随机、双盲、安慰剂对照的REACH-2III期临床试验，比较了雷莫卢单抗和安慰剂在对索拉非尼不耐受或使用后疾病进展的、并表现出高AFP血清水平（≥400 ng/mL，原发性肝癌特异性标志物）的肝癌患者中的疗效。该试验于2015年开始，在全球20个国家共招募了292名患者，是首个在通过生物标志物检测分类的患者群体中进行的3期HCC试验。结果显示，研究抵达了总生存期（OS）的主要终点，和无进展生存期（PFS）的次要终点。
REACH-2 研究的安全性数据与之前研究的结果一致，与对照组相比，雷莫卢单抗治疗组最常见（发生率 ≥ 3%）临床分级 ≥ 3 的不良事件发生频次更高，主包括高血压和低钠血症。
商品名：Opdivo（欧狄沃）
通用名： Nivolumab（纳武单抗）
厂家：BMS（百时美施贵宝）
规格：100mg（原研）、40mg（原研）
国内上市：是
价格参考：9260（100mg）、4591（40mg）
关于Opdivo的获批适应症、使用方法、不良反应、使用前注意事项？请阅读文章《O药今日国内开售和我有什么关系？》
Opdivo联合乐伐替尼，12周后肿瘤消失？请阅读文章《肝癌晚期的终极大招是PD-1+乐伐替尼？》
2017年9月美国FDA批准Opdivo用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者。
在CheckMate-040临床研究中，154例索拉非尼治疗后进展或不耐受的HCC患者入组。14.3%（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在Opdivo治疗后出现缓解。完全缓解率为1.9%（3/154），部分缓解率为12.3%（19/154）。在获得缓解的患者中（n=22），缓解时间范围为3.2至38.2+个月，91%的患者缓解时间达6个月或更长，55%的患者缓解时间达12个月或更长。
Opdivo相关的警告与注意事项包括：免疫介导的非感染性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和肾功能不全、皮肤不良反应、脑炎、其他不良反应；输液反应；胚胎胎儿毒性等。
商品名：Keytruda
通用名：Pembrolizumab（派姆单抗）
厂家：MSD（默沙东）
规格：100mg（原研）、50mg（原研）
国内上市：已获批
价格参考：29000（港版100mg）、15000（港版50mg）
作为免疫治疗领域的“明星”药物，Keytruda于2014年9月4日获得美国FDA批准登上癌症治疗历史舞台，获批的首个适应证是转移性黑色素瘤。之后陆续在非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴瘤、消化道肿瘤（胃癌）、妇科肿瘤（宫颈癌）等领域获批，表现出强大的广谱抗肿瘤效果。
2016 年欧洲肿瘤内科学会上，有学者汇报了关于Keytruda治疗晚期 HCC 的2项临床研究，分别为 KEYNOTE 240 和 KEYNOTE 224，两项研究正在进行中，目前尚无数据更新。
值得一提的是 Truong 等报道 1 例采用Keytruda治疗有效的转移性 HCC 患者。该 HCC 患者男性，75 岁，经根治性左半肝、胆囊切除术后 3 年出现复发转移伴甲胎蛋白 ( AFP) 升高 ( ＞2 000μg / L) ，口服索拉非尼5 个月 AFP 继续升高( 8 87 μg / L) ，且影像学检查提示，病情进展，后改用Keytruda治疗，经 6 个周期治疗后发生戏剧性改变，肿瘤迅速减小，AFP 降至正常水平( 1. 7μg / L) 。这是第 1 例报道的关于Keytruda对索拉非尼治疗失败的转移性 HCC 患者治疗有效的个案。
2018年7月25日，我国FDA正式批准PD-1单抗KEYTRUDA（帕博利珠单抗，Pembrolizumab）的中国上市申请,用于经一线治疗失败的局部晚期或转移性黑色素瘤的治疗。Keytruda成为继Opdivo之后第二款在中国上市的PD-1抑制剂，该药从申请到获批用时不到六个月,刷新了中国进口抗癌肿瘤生物制剂最快审批记录。
综上述，对于不可切除的晚期肝癌，索拉非尼和乐伐替尼是一线用药，耐药后可以考虑瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗以及免疫治疗、联合治疗等方案。
【重要提示】文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！
期待更多的新药上市，造福更多的肝癌患者！
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