孟加拉Beacon全球首仿乐伐替尼上市（附完整临床数据）

孟加拉Beacon制药近日发布消息，其生产的Lenvanix上市。Lenvanix是乐伐替尼全球首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。

孟加拉Beacon（碧康）制药创建于2001年，在全球有2000多员工，是南亚地区唯一执行欧盟技术规范的新型制药企业，药品质量严格执行欧洲药典、英国药典和美国药典标准，是孟加拉唯一一家在达卡和吉大港两大证券交易所主板同时上市的大型制药企业。

碧康制药充分利用孟加拉本国的专利强制许可法律制度，并根据世贸组织WTO给予欠发达国家对医药产品的强制性专利保护的豁免（孟加拉获得专利豁免期限至2033年），目前已生产200多种新药和65种抗肿瘤类药物,其中部分属世界新药的仿制药。碧康制药每年还将引进20多种最新研发的世界新药。依托实力雄厚的研发团队，碧康制药已引进众多的全球首仿药，使公司在世界制药领域备受瞩目。

乐伐替尼，国内又翻译为仑伐替尼，研发代号E7080，是日本卫材（Eisai）公司研发的血管内皮生长因子受体 1‒3（VEGFR 1-3）、成纤细胞生长因子受体 1-4（FGFR 1-4）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、RET 和 KIT 的口服多靶点抑制剂。

图注：孟加拉beacon仿制乐伐替尼④mg

图注：孟加拉beacon仿制乐伐替尼⑩mg

让我们一起来回顾下乐伐替尼的获批历程：

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2015年，美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准乐伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。

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2016年， 美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准乐伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。

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2018年3月，乐伐替尼在日本获批用于不可切除的肝细胞癌（HCC）的一线治疗。

接着我们来回顾一下乐伐替尼获批适应症的相关临床数据：

乐伐替尼甲状腺癌数据

乐伐替尼组中位无进展生存期mPFS为18.3个月VS安慰剂组3.6个月；

乐伐替尼组客观缓解率64.8%VS安慰剂组1.5%。

乐伐替尼肾癌数据

乐伐替尼＋依维莫司联合用药组中位无进展生存期mPFS为14.6个月VS依维莫司单药组5.5个月；

乐伐替尼＋依维莫司联合用药组总生存期OS为25.5个月VS依维莫司单药组15.4个月；

乐伐替尼＋依维莫司联合用药组客观应答率为37%VS依维莫司单药组6%。

乐伐替尼肝癌数据

芝加哥当地时间 2017 年 6 月 4 日在美国肿瘤学会（ASCO）年会，首次公布了乐伐替尼一线治疗 uHCC 随机、开放、非劣效 III 期临床试验（REFLECT）的结果。

该研究共纳入 954 例既往未接受过治疗的 uHCC 患者（≥ 1 个可测量靶病灶，巴塞罗那分期 B 或 C，Child-Pugh A，ECOG PS ≤ 1），随机分入乐伐替尼组（478 例，体重 ≥ 60 kg：12 mg qd；体重＜60 kg：8 mg qd）或索拉非尼组（476 例，400 mg bid）。

在 OS 方面，乐伐替尼非劣效于索拉非尼，中位 OS 分别为 13.6 个月和 12.3 个月，而亚组分析表明在亚太人群中一线乐伐替尼治疗 OS 获益优于索拉非尼治疗。作为 uHCC 的一线治疗方案，乐伐替尼和索拉非尼的 PFS、TTP 和 ORR 在统计学和临床上均有显著差异，乐伐替尼组中位 PFS 是索拉非尼组的两倍（7.4 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001），ORR 接近索拉非尼的三倍（24.1% vs. 9.2%，p< 0.00001），中位 TTP （中位疾病进展时间）是索拉非尼的两倍多（8.9 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001）。

安全性方面，二组发生治疗相关副反应（TEAEs）的患者数目相似，多数乐伐替尼 TEAEs 是高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲减退（34%）、体重下降（31%）和疲劳（30%），同以往报道的乐伐替尼副反应事件相似。 乐伐替尼和索拉非尼组的中位治疗持续时间分别为 5.7 和 3.7 个月，二组分别有 13% 和 9% 患者因治疗副反应而停止治疗，分别有 33% 和 39% 的患者接受了二线治疗。

乐伐替尼肝癌中国亚组数据

REFELECT 研究是一项全球多中心、随机、开放的非劣效 III 期临床试验，共纳入 954 名既往未治疗的不可切除的 HCC 患者，其中包含近 300 例中国（大陆、台湾省、香港特区）患者，旨在评价一线应用仑伐替尼（中国将lenvatinib翻译为仑伐替尼，同上文的乐伐替尼）与当前标准治疗索拉非尼的疗效与安全性。

中国患者亚组分析显示，相比索拉非尼组 10.2 个月的中位 OS，仑伐替尼组显著延长患者的中位 OS 至 15.0 个月，同时使死亡风险显著降低 27%（HR 0.73）。

次要终点方面，相比索拉非尼组，仑伐替尼组患者的中位无进展生存期（PFS，9.2 vs 3.6 个月，HR 0.55）与中位疾病进展时间（TTP，11.0 vs 3.7 个月，HR 0.53）均得到显著延长，较全球数据更具优势；客观缓解率（ORR）也获得具有临床意义的显著改善（21.5% vs 8.3%，OR 3.17）。

安全性方面，仑伐替尼组与索拉非尼组均与此前的报道结果一致，应用仑伐替尼安全可控，患者耐受性与依从性均较好。

【文献参考】Cancer Statistics in China, 2015[J]. CA CANCER J CLIN, 2016, 66:115–132.

图注：港版乐伐替尼4mg

图注：港版乐伐替尼10mg

最后，我们来了解一下乐伐替尼的适应症、用法用量以及不良反应。

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乐伐替尼适应症

肝细胞癌：用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。
分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。
肾细胞癌：与依维莫司联用，用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。

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乐伐替尼用法用量

甲状腺癌（DTC）推荐剂量：24毫克，口服，每日一次。

肾细胞癌（RCC）推荐剂量：18毫克乐伐替尼+5毫克依维莫司，口服，每日一次。 

肝癌（HCC）推荐剂量：体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天，口服，每日一次。

乐伐替尼联合PD-1对晚期肝癌、肝内胆管癌、晚期肾癌、晚期子宫内膜癌也有非常好的小规模临床数据，此前报道乐伐替尼联合PD-1用于晚期肝癌，仅仅6周，肿瘤居然消失的真实案例。

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乐伐替尼不良反应

乐伐替尼最常见的不良反应（发生率大于或等于30％）是高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症发音困难等。

警告和注意事项如下：

高血压：需要治疗控制血压。3级高血压需要最佳的抗高血压治疗。如有对危及生命的高血压需停药。

心力衰竭：监测的临床症状或心功能失代偿的迹象。3级心功能不全需要谨慎用药，对4级心功能不全需停药。

动脉血栓事件：发现动脉血栓栓塞事件，请停药。

肝毒性：乐伐替尼开始前监测肝功能，并在整个治疗过程中定期检查。3级或以上的肝损害需谨慎用药，肝功能衰竭需停药。

蛋白尿：乐伐替尼开始前监控蛋白尿，并定期贯穿始终。蛋白尿为≥2克24小时，需减量，肾病综合征需停药。

腹泻：可能是严重的和经常性。使用标准的抗腹泻治疗。3级腹泻需减量， 4级腹泻停药。

肾功能衰竭及减值：为3或4级肾功能衰竭损害时暂停用药。

胃肠道穿孔和瘘管形成：发现胃肠穿孔或危及生命的瘘的病人，请停药。

QT间期延长：监控，并纠正电解质异常。为3级或更高的QT间期延长，谨慎用药。

低钙血症：监测血钙水平，至少每月补充钙，必要时更换。

可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）：暂停服用，直到完全解决。 

出血事件：3级出血暂停用药 ，4级出血停药。

促甲状腺激素抑制甲状腺功能异常：监控TSH水平，需要每月监测和使用甲状腺替代药物。

胚胎-胎仔毒性：可能会对胎儿造成伤害。告知潜在风险，使用有效的避孕措施。哺乳期服用，停止哺乳。

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