【2019ASCO】卡博替尼下一个获批适应症或是胃肠道间质瘤？
笑对人生 照亮黑暗
胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的肉瘤，治疗以手术为主，高危患者围手术期辅以酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗。约50%的患者手术后会复发，主要转移部位为肝和腹膜。GIST对化疗药物高度耐药，常采用TKIs治疗。
卡博替尼（cabozantinib）是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。卡博替尼的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点。目前，卡博替尼已获批治疗甲状腺髓样癌、肾癌、肝癌患者。
这是一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期试验，主要评估卡博替尼在经过伊玛替尼和舒尼替尼治疗后疾病进展的患者中的活性和安全性。
试验共入组50名患者，患者每日接受一次卡博替尼，初始计量为60mg，在有严重毒性反应的情况下，将剂量减少到40或20mg。患者接受卡博替尼治疗，直到对药物产生耐药性或想停止治疗。
本次试验主要观察终点是无进展生存期（PFS）为12周的患者比例，次要观察指标为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、临床受益率（CBR）和治疗持续时间。
入组患者的人群特征为：中位年龄63岁，60%为男性，76%ECOG评分为0，24%ECOG评分为1。92%的患者之前接受过手术，8%的患者之前接受过化疗，所有患者之前均接受过伊玛替尼和舒尼替尼系统治疗，接受伊玛替尼的患者中位持续治疗时间为33.4个月，接受舒尼替尼的患者中位持续治疗时间为8.4个月。
试验结果表明，所有患者中达到12周PFS的占60%，在41名可评估的患者中，达到12周PFS的占58.5%。
所有患者的中位PFS为6个月，达到3个月PFS的患者有70%，达到6个月PFS的患者有51%，达到9个月PFS的患者有25%，达到12个月PFS的患者有21.9%。
所有患者的中位OS为14.4个月，达到3个月OS的患者有97.9%，达到6个月OS的患者有92.7%，达到9个月OS的患者有82.4%，达到12个月OS的患者有78.5%。
所有患者中，7例患者部分缓解，33例患者疾病稳定，9例患者疾病进展（3例有临床意义），ORR为14%，临床受益率为80%。
最常见的不良反应有：腹泻（74%）、掌跖红斑感觉不良综合征（58%）、疲劳（46%）、高血压（46%）、体重减轻（38%）、口腔粘膜炎（28%）、腹痛（22%）、神经性厌食（22%）、甲状腺功能减退（18%）、喉咙嘶哑（18%）、味觉障碍（16%）、其他皮肤不良反应（14%）、恶心（12%）。
最常见的3~4级不良反应有：高血压（38%）、腹泻（24%）、掌跖红斑感觉不良综合征（8%）、神经性厌食（2%）、甲状腺功能减退（2%）。
最常见的2级实验室异常数据有：贫血（18%）、淋巴细胞减少（14%）、白细胞计数变化（8%）、嗜中性白血球减少症（8%）。
最常见的3级实验室异常数据有：低磷酸盐血症（20%）、GGT（谷氨酰转肽酶）升高（14%）、低钠血症（8%）、低钾血症（8%）、低钙血症（4%）、低镁血症（4%）、胆红素升高（4%）、碱性磷酸酶变化（4%）、SGPT（谷丙转氨酶）升高，SGOT（谷草转氨酶）升高（4%）、贫血（2%）、淋巴细胞减少（2%）、脂肪酶升高（2%）。
最常见的4级实验室异常数据有：低磷酸盐血症（6%）、脂肪酶升高（4%）、高镁血症（4%）、GGT升高（2%）、低钙血症（2%）、低镁血症（2%）、低钾血症（2%）、高钾血症（2%）。
1、在使用卡博替尼治疗的第12周，21/41名患者（58.5%）疾病无进展；
2、本次实验的结果说明人源性组织异种移植模型(patient-derivedxenografts , PDX )在间质肿瘤早期药物检测中的有效性；
3、MET和AXL抑制剂在胃肠道间质瘤中的确切作用将在未来的研究中进一步评估。
参考资料：
https://www.asco.org
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