【2019 ASCO】前列腺癌治疗新突破：PARP抑制剂奥拉帕尼
笑对人生 照亮黑暗
2019年ASCO年会公布了奥拉帕尼治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）伴DNA损伤修复（DDR）基因异常的患者的Ⅱ期临床数据。
DNA损伤修复（DDR）基因异常（包括生殖系和/或体细胞基因异常）发生在20-25%的mCRPC患者中，BRCA2是最常见的DDR基因异常。PARP抑制剂可与许多DDR异常基因包括BRCA2、BRCA1、PALB2、ATM和CDK12合成致其死亡。
BRCA1/2：BRCA1/2是两种抑制恶性肿瘤发生的基因，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。
PALB2：PALB2是一种BRCA2结合蛋白，它是重要抑癌基因BRCA2向细胞核内转移定位及核内稳定的协同因子，在保持基因组稳定和调节细胞周期过程中起重要作用。
ATM：ataxia telangiectasia-mutated gene (共济失调毛细血管扩张突变基因)，是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。最早发现于毛细血管扩张性共济失调症患者，人群中约有1%的人含ATM缺失的杂合子，表现对电离辐射敏感和易患癌症。
CDK12：CDK12是一种细胞周期蛋白依赖性激酶，参与调节关键的细胞过程以及控制基因组的稳定性（后者通过调节参与DNA损伤反应的基因来实现）。
本次试验共入组98名至少接受过1次但不超过2次含紫杉醇化疗的mCRPC患者。奥拉帕尼的剂量对抗肿瘤活性可能有影响 ，因此，将所有患者随机分为两组，一组每次接受奥拉帕尼400mg，每日两次，另一组每次接受奥拉帕尼300mg，每日两次。
本次试验主要观察终点为反应率（RR），有以下任一现象即可认为有反应：
1、根据修改后的RECIST 1.1标准确定的影像学反应；
2、PSA下降≥50%（PSA是指前列腺特异抗原，是前列腺癌的一种标志物）；
3、循环肿瘤细胞计数(CTC)从基线≥5个细胞/7.5ml血液到<5个细胞/7.5ml血液的转化。
PSA和CTC变化维持4周以上为有效。
本次试验次要观察指标为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
入组患者的中位年龄为67.6岁，所有患者之前均接受过多西他赛治疗，37.8%的患者接受过卡巴他赛治疗，89.8%的患者接受过阿比特龙和/或恩杂鲁胺治疗。27.6%的患者只观察到PSA的进展，72.4%的患者观察到PSA和影像学进展。所有患者的中位PSA为154.8ng/ml。
8.2%的患者有肺转移，67.3%的患者有淋巴结转移，23.5%的患者有肝转移，83.7%的患者有骨转移。76.5%的患者有可测量的病变，10.2%的患者有可测量的骨骼病变，13.3%的患者有不可测量的病变。
31名患者为BRCA1/2基因异常，21名患者为ATM基因异常，20名患者为CDK12基因异常，5名患者为PALB2基因异常，18名患者为其他基因异常，2名患者为PALB2与其他基因同时异常，1名患者为BRCA1、CDK12与其他基因同时异常。
试验入组98名患者，其中可评估患者92名。试验结果表明：
总人群的复合反应率为46.7%，其中300mg组与400mg组的复合反应率分别为39.1% VS 54.3%；
总人群中，由RECIST确定的反应率为20%，其中300mg组与400mg组由RECIST确定的反应率分别为16.2% VS 24.2%；
总人群中，PSA下降≥50%的患者比例为33.7%，其中300mg组与400mg组PSA下降≥50%的患者比例分别为30.2% VS 37%；
总人群中，CTC转化的患者比例为50.9%，其中300mg组与400mg组CTC转化的患者比例分别为48.1% VS 53.6%；
总人群中，根据RECIST标准有反应或PSA有改变的患者比例为34.8%，其中300mg组与400mg组根据RECIST标准有反应或PSA有改变的患者比例分别为28.3% VS 41.3%。
300mg组人群与400mg组人群的PFS分别为5.6个月 VS 5.5个月。5名患者仍在接受治疗。
在不同的基因型亚组中，每组患者（BRCA1/2 VS ATM VS CDK12 VS PALB2 VS其他）的复合反应率为83.3% VS 36.8% VS 25% VS 57.1% VS 20%；
其中由RECIST确定的总体反应率为52.4% VS 8.3% VS 0% VS 33.3% VS 0%；
PSA下降≥50%的患者比例分别为76.7% VS 5.3% VS 0% VS 66.7% VS 11.8%；
CTC转化的患者比例分别为77.3% VS 50% VS 41.7% VS 0% VS 27.3%；
根据RECIST标准有反应或PSA有改变的患者比例分别为80% VS 10.5% VS 0% VS 57.1% VS 10%。
5组患者（BRCA1/2 VS ATM VS CDK12 VS PALB2 VS其他）的PFS为8.3个月 VS 5.8个月 VS 2.9个月 VS 5.3个月 VS 2.8个月。
试验最常见的不良反应有：贫血（69.4%）、疲劳（54.1%）、背痛（31.6%）、恶心（30.6%）、血小板减少（26.5%）、呕吐（25.5%）、食欲下降（25.5%）、体重减轻（24.5%）、腹泻（20.4%）、关节痛（18.4%）、嗜中性白血球减少症（18.4%）、高血压（17.3%）、呼吸困难（17.3%）、腹痛（16.3%）、尿路感染（15.3%）、肌酸酐减少（15.3%）、周围性水肿（15.3%）。
试验最常见的3~4级不良反应有：贫血（33.7）、疲劳（7.1%）、背痛（7.1%）、血小板减少（6.1%）、尿路感染（6.1%）、关节痛（5.1%）、嗜中性白血球减少症（5.1%）、高血压（5.1%）、腹痛（5.1%）、食欲下降（2%）、腹泻（2%）、呼吸困难（2%）、恶心（1%）、体重减轻（1%）、周围性水肿（1%）。
36.7%的400mg组的患者减少剂量，12.2%的300mg组的患者减少剂量。
10.4%的400mg组的患者因不良反应停止试验，26.7%的300mg组的患者因不良反应停止试验。
1、奥拉帕尼对DDR基因异常的mCRPC患者具有抗肿瘤活性；
2、基因异常类型对试验结果有影响：不同基因亚群的反应率和无进展生存期不同：
BRCA1/2缺失的mCRPC患者：反应率为80%，且中位无进展生存期>8个月（1/3患者>1年）；
PALB2突变的mCRPC患者：抗肿瘤活性与BRCA2异常的患者相似；
ATM突变的mCRPC患者：观察到的抗肿瘤活性虽然较一般，但与其余亚组相比，无进展生存期较长。
3、剂量对抗肿瘤活性有影响，分别接受两组剂量的CDK12基因异常的患者的反应并不相同：
400mg组患者复合反应率满足预先确定的标准；
400mg的剂量增加了反应率，并且获得了更长远的效益，但还是有36.7%的患者将剂量减少到300mg。
参考资料：
https://www.asco.org
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