首个治疗IDH1突变型急性髓系白血病靶向药物：Tibsovo
笑对人生 照亮黑暗
2018年7 月20 日，美国FDA批准Tibsovo用于治疗携带易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）基因突变的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。
2019年5月，美国FDA批准IDH1抑制剂Tibsovo扩展适应症范围，用于一线治疗携带IDH1基因突变、年龄≥75岁或不适合强化诱导化疗的急性髓系白血病（AML）患者。
商品名：Tibsovo
通用名：ivosidenib
靶点：IDH1
厂家：Agios
规格：250mg*60
美国获批：2018年7月
获批适应症：IDH1突变的急性髓系白血病
推荐剂量：每次500mg，每日一次，随餐或不随餐服用
Tibsovo 是一种异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂，其通过降低癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的异常产生而发挥作用，从而导致恶性细胞分化。
临床数据
Tibsovo的疗效是在一项开放标签、单臂、多中心临床试验中评估的(研究AG120-C-001, NCT02074839)。试验共入组28例新确诊的伴有IDH1突变的AML成年患者。
患者每次接受Tibsovo 500mg，每日一次，直到病情进展、出现不可耐受的毒性反应或进行造血干细胞移植。
入组患者的人群特征为：中位年龄77岁，4%的患者<65岁，29%的患者在65~75岁之间，68%的患者≥75岁；54%的患者为男性，46%的患者为女性；
86%的患者为白人，7%的患者为黑人或非裔美国人，7%的患者为其他种族；21%的患者ECOG评分为0，57%的患者ECOG评分为1，18%的患者ECOG评分为2，4%的患者ECOG评分为3；
86%的患者为IDH1 R132C突变，4%的患者为IDH1 R132G突变，7%的患者为IDH1 R132H突变，4%的患者为IDH1 R132L突变。
本次试验主要终点为达到完全缓解(CR)/伴血循环恢复的完全缓解(CRh）的患者比例、CR持续时间(DOCR)、CRh持续时间DOCRh、CR+CRh持续时间（DOCR+CRh）。
试验结果表明，所有患者中，达到CR的患者比例为28.6%（8例），中位DOCR为NE（not reached未达到）；
达到CRh的患者比例为14.3%（4例），观察到的DOCRh分别为2.8个月、4.6个月、8.3个月、15.7+个月；
达到CR+CRh的患者比例为42.9%，中位DOCR+CRh为NE。
不良反应
Tibsovo最常见的不良反应为：腹泻（61%）、疲劳（50%）、水肿（43%）食欲下降（39%）、白细胞增多（36%）、恶心（36%）、关节痛（32%）、腹痛（29%）、呼吸困难（29%）、分化综合征（25%）、肌痛（25%）、便秘（21%）、呕吐（21%）、口腔炎（21%）、心电图QT延长（21%）、头晕（21%）……
Tibsovo最常见的3级及以上不良反应为：疲劳（14%）、分化综合征（11%）、心电图QT延长（11%）、腹泻（7%）、白细胞增多（7%）、恶心（7%）、腹痛（4%）、便秘（4%）、呕吐（4%）、关节痛（4%）、肌痛（4%）、呼吸困难（4%）、瘙痒（4%）、皮疹（4%）。
Tibsovo最常见的实验室异常数据有：血红蛋白减少（54%）、碱性磷酸酶增加（46%）、血钾减少（43%）、血钠减少（39%）、尿酸升高（29%）、天冬氨酸转氨酶升高（29%）、肌酐增加（29%）、血镁减少（25%）、血钙减少（25%）、磷酸下降（21%）、丙氨酸转氨酶升高（14%）。
Tibsovo最常见的3~4级实验室异常数据有：血红蛋白减少（43%）、血钾减少（11%）、磷酸下降（7%）、血钠减少（4%）、尿酸升高（4%）、天冬氨酸转氨酶升高（4%）、血钙减少（4%）、丙氨酸转氨酶升高（4%）。
临床数据
Tibsovo的疗效是在一项开放标签、单臂、多中心临床试验中评估的(研究AG120-C-001, NCT02074839)。试验共纳入174例伴有IDH1突变的复发或难治性AML成年患者。
患者每次接受Tibsovo 500mg，每日一次，直到病情进展、出现不可耐受的毒性反应或进行造血干细胞移植。
入组患者的人群特征为：中位年龄67岁，36%的患者<65岁，41%的患者在65~75岁之间，23%的患者≥75岁；51%的患者为男性，49%的患者为女性；
62%的患者为白人，6%的患者为黑人或非裔美国人，3%为亚洲人，1%为土著夏威夷人/其他太平洋岛民，7%的患者为其他种族；
1%的患者ECOG评分为0，56%的患者ECOG评分为1，22%的患者ECOG评分为2，1%的患者ECOG评分为3；
59%的患者为IDH1 R132C突变，7%的患者为IDH1 R132G突变，25%的患者为IDH1 R132H突变，6%的患者为IDH1 R132S突变，4%的患者为IDH1 R132L突变。
本次试验主要终点为达到完全缓解(CR)/伴血循环恢复的完全缓解(CRh）的患者比例、CR持续时间(DOCR)、CRh持续时间DOCRh、CR+CRh持续时间（DOCR+CRh）。
试验结果表明，所有患者中，达到CR的患者比例为24.7%，中位DOCR为10.1个月；
达到CRh的患者比例为8%，中位DOCRh为3.6个月；
达到CR+CRh的患者比例为32.8%，中位DOCR+CRh为8.2个月。
不良反应
Tibsovo最常见的不良反应有：疲劳（39%）、白细胞增多（38%）、关节痛（36%）、呼吸困难（33%）、水肿（32%）、恶心（31%）、口腔炎（28%）、心电图QT延长（26%）、皮疹（22%）、发热（23%）、咳嗽（22%）、便秘（20%）、分化综合征（19%）、呕吐（18%）、食欲下降（18%）、肌痛（18%）、腹痛（16%）、胸痛（16%）、头痛（16%）……
Tibsovo最常见的3级及以上不良反应有：分化综合征（13%）、心电图QT延长（10%）、呼吸困难（9%）、白细胞增多（8%）、肿瘤溶解综合征（6%）、关节痛（4%）、低血压（4%）、口腔炎（3%）、疲劳（3%）、胸痛（3%）、腹泻（2%）、食欲下降（2%）……
Tibsovo最常见的实验室异常数据有：血红蛋白减少（60%）、血钠减少（39%）、血镁减少（38%）、尿酸增加（32%）、血钾减少（31%）、碱性磷酸酶升高（27%）、天冬氨酸转氨酶升高（27%）、磷酸盐减少（25%）、肌酐增加（23%）、胆红素升高（16%）、丙氨酸转氨酶升高（15%）。
Tibsovo最常见的3~4级实验室异常数据有：血红蛋白减少（46%）、磷酸盐减少（8%）、尿酸增加（6%）、血钾减少（6%）、血钠减少（4%）、碱性磷酸酶升高（1%）、天冬氨酸转氨酶升高（1%）、肌酐增加（1%）、胆红素升高（1%）、丙氨酸转氨酶升高（1%）。
分化综合征
在临床试验中，25%的(7/28)新确诊AML患者和19%(34/179)的复发或难治性AML患者经Tibsovo治疗后出现分化综合征。分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不治疗，可能危及生命。
分化综合征的症状包括非感染性白细胞增多、周围水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、肿瘤溶解综合征、肌酐升高等。
QT间期延长
接受Tibsovo治疗的患者可出现QT间期 (QTc)延长和室性心律失常。
在临床试验中使用Tibsovo治疗的258例恶性血液病患者中，9%的患者的QTc间隔大于500 msec, 14%的患者的QTc间隔较基线增加大于60 msec。一名病人因Tibsovo而发生心室颤动。
格林-巴利综合征
在临床研究中，接受Tibsovo治疗的患者中<1%(2/258)发生格林-巴利综合征。
监测服用Tibsovo的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。在诊断为格林-巴利综合征的患者中，永久停用Tibsovo。
参考资料：
https://www.tibsovopro.com
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