多种实体瘤有效！乐伐替尼联合Keytruda最新临床数据出炉
对小鼠肿瘤模型的研究表明，乐伐替尼联合抗程序性细胞死亡-1 (PD-1)单克隆抗体具有较好的抗肿瘤活性。
2020年1月21日，研究人员报告了在选择的晚期实体肿瘤患者中，使用乐伐替尼+ Keytruda治疗的Ib期初始剂量递增研究和II期扩展研究的结果。
商品名：Lenvima（乐卫玛）
通用名：lenvatinib【乐（仑）伐替尼】
靶点：VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFRα、RET、KIT
厂家：Eisai（日本卫材）
美国首次获批：2015年2月
中国首次获批：2018年9月
获批适应症：肝癌、肾癌、甲状腺癌
规格：4mg*30、10mg*20
价格：4mg*30：16800元（未入医保）
商品名：KEYTRUDA（可瑞达）
通用名：pembrolizumab（帕博利珠单抗）
厂家：Merck（默沙东）
美国首次获批：2014年9月
中国首次获批：2018年7月
获批适应症：黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H实体瘤、胃癌、宫颈癌、肝癌、Merkel细胞癌、肾癌、子宫内膜癌、食管癌、膀胱癌
规格：100mg/4ml
推荐剂量：每3周一次，每次200mg
价格：100mg/4ml：17918元（未入医保）
这项Ib/II期多中心、开放标签研究旨在评估乐伐替尼 + Keytruda在晚期肾癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和尿路上皮癌患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
Ib期研究确定的在II期研究中，所有患者接受的推荐剂量为乐伐替尼（每次20mg，每日一次）+Keytruda（每次200mg，每3周一次）。所有患者接受治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
试验共入组137例患者，其中肾癌30例(22%)，子宫内膜癌23例(17%)，头颈部鳞状细胞癌22例(16%)，黑色素瘤21例(15%)，非小细胞肺癌21例(15%)，尿路上皮癌20例(15%)。
入组患者的人群特征为：中位年龄65岁；男性患者占61%，女性患者占39%；白人占88%，黑人占5%，亚洲人占2%，其他种族占4%；ECOG评分为0（42%）或1（58%）；PD-L1表达阳性患者占56%，阴性患者占29%，表达情况未知患者占16%；之前接受过的抗肿瘤治疗方案数为0（25%）或1（40%）或2（27%）或≥3（8%）；之前接受过的治疗方案为抗PD-1/PD-L1治疗（10%）或抗CTLA-4治疗（5%）或以铂为基础的治疗（55%）或抗VEGF治疗（15%）。
图注：接受乐伐替尼+Keytruda联合治疗的实体瘤患者人群特征
本次试验主要观察终点为24周客观反应率（ORR），次要观察终点为ORR、持续反应时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。
试验结果表明，肾癌患者的24周ORR为63%，总体ORR为70%，PR为70%，中位DOR为20个月，中位PFS为19.8个月。
子宫内膜癌患者的24周ORR为52%，总体ORR为52%，CR为9%，PR为44%，中位DOR为NE（not eatimated未评估到），中位PFS为9.7个月。
头颈部鳞状细胞癌患者的24周ORR为36%，总体ORR为46%，CR为5%，PR为41%，中位DOR为8.2个月，中位PFS为4.7个月。
黑色素瘤患者的24周ORR为48%，总体ORR为48%，CR为5%，PR为43%，中位DOR为12.5个月，中位PFS为5.5个月。
非小细胞肺癌患者的24周ORR为33%，总体ORR为33%，CR为5%，PR为29%，中位DOR为10.9个月，中位PFS为5.9个月。
尿路上皮癌患者的24周ORR为25%，总体ORR为25%，CR为5%，PR为20%，中位DOR为NE（not eatimated未评估到），中位PFS为5.4个月。
图注：接受乐伐替尼+Keytruda联合治疗的实体瘤患者临床数据
总的来说，47%(65/137)的患者达到了完全或部分缓解。
图注：接受乐伐替尼+Keytruda联合治疗的实体瘤患者肿瘤反应情况
乐伐替尼联合Keytruda最常见的不良反应有：疲劳（58%）、腹泻（52%）、高血压（47%）、甲状腺功能减退（42%）、食欲下降（39%）、蛋白尿（36%）、恶心（32%）、发音困难（30%）、口腔炎（30%）、关节痛（28%）、体重下降（21%）、跖掌红斑感觉异常综合征（20%）……
乐伐替尼联合Keytruda最常见的3级不良反应有：高血压（20%）、疲劳（12%）、腹泻（9%）、蛋白尿（8%）、脂肪酶升高（4%）、脱水（4%）、口咽痛（3%）、低钠血症（3%）、食欲下降（2%）、发音困难（2%）、关节痛（2%）、体重下降（2%）、跖掌红斑感觉异常综合征（2%）、ALT升高（2%）、AST升高（2%）、结肠炎（2%）……
乐伐替尼联合Keytruda最常见的4级不良反应有：脂肪酶升高（3%）、AST升高（1%）、肾上腺功能不全（1%）、低镁血症（1%）、肺炎（1%）、高血压脑病（1%）、胃肠道穿孔（1%）。
图注：接受乐伐替尼+Keytruda联合治疗的实体瘤患者不良反应
综上所述，乐伐替尼联合Keytruda在实体肿瘤患者中具有可管理的毒性和良好的抗肿瘤活性。
基于本研究联合方案的临床活性，目前正在对胃癌、胃食道癌、分化型甲状腺癌患者进行额外的临床试验。研究人员还计划研究乐伐替尼联合Keytruda在使用免疫检查点抑制剂治疗后病情进展的RCC患者中的应用。
参考资料：
https://ascopubs.org
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