三阴性乳腺癌一线联合治疗新方案：AZD5363+紫杉醇
三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌的10%~15%，其定义为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PgR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)表达缺失（即阴性）。
化疗是TNBC治疗的主要手段，但疗效往往很短暂。与其他亚型患者相比，转移性TNBC患者的治疗结果仍然较差，中位生存期约为1年。
TNBC中磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT信号通路经常被激活，AKT是多种信号通路的中心节点，促进细胞存活、生长、侵袭和迁移。PTEN是一个非常重要的肿瘤抑制蛋白，能有效拮抗PI3K-AKT信号传导通路，阻止肿瘤的发生发展。
PI3K-AKT通路的激活与不良预后和耐药性相关。多项临床前研究表明，抑制AKT通路可以增加化疗用于TNBC的疗效，减少耐药。
Capivasertib (AZD5363)是一种强效、高选择性、口服活性小分子激酶抑制剂，对AKT1、AKT2和AKT3亚型具有类似的活性，在临床前TNBC模型中显示出活性，同时临床前TNBC模型发现Capivasertib和紫杉烷类药物之间存在协同作用。
代号：AZD5363
通用名：Capivasertib
靶点：AKT
厂家：阿斯利康
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
PAKT试验的目的是评估在没有接受过转移性肿瘤治疗的转移性TNBC患者中，添加Capivasertib是否可以增加患者的无进展生存期(PFS)和药物的抗肿瘤活性，研究还评估了PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组是否获益更大。
PAKT是一项由研究者主导、安慰剂对照、随机II期临床试验，入组对象均为转移性三阴性乳腺癌患者。
所有患者随机分组，分别接受Capivasertib（每日两次，每次400mg）+紫杉醇（每28天周期的第1、8、15天，每日一次，每次90mg/m2）或安慰剂+紫杉醇治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
在意向治疗人群中，两组患者（Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇）的人群特征为：中位年龄为55.5岁 VS 51.9岁；ECOG评分为0（61.4% VS 68.6%）或1（37.1% VS 31.4%）或2（1.4% VS 0%）；有内脏疾病的患者占60% VS 77.1%，无内脏疾病的患者占40% VS 22.9%；肿瘤转移部位为肝（24.3% VS 30%）或肺（50% VS 64.3%）或骨（41.4% VS 40%）或淋巴结/软组织（70% VS 72.9%）；转移部位的数量为<3（52.9% VS 54.3%）或≥3（47.1% VS 45.7%）；既往接受过紫杉烷类药物治疗的患者均占57.1%，未接受过治疗的患者均占42.9%；接受辅助/新辅助化疗的结束时间≤12个月的患者均占5.7%，>12个月的患者均占71.4%，未接受过化疗的患者均占22.9%。
图注：接受Capivasertib联合紫杉醇治疗的TNBC患者人群特征
本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS），次要观察终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、持续反应时间（DOR）、临床获益率（CBR）。
试验结果表明，在意向治疗人群中，两组患者（Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇）的ORR为34.8% VS 28.8%，CBR为41.4% VS 37.1%，中位DOR为7.6个月 VS 7.3个月。
在PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组中，两组患者（Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇）的ORR为35.3% VS 18.2%，CBR为52.9% VS 27.3%，中位DOR为13.3个月 VS 3.5个月。
图注：接受Capivasertib联合紫杉醇治疗的TNBC患者临床数据
在意向治疗人群中，两组患者（Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇）的中位PFS为5.9个月 VS 4.2个月；
在PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组中，两组患者的中位PFS为9.3个月 VS 3.7个月；
在PIK3CA/AKT1/PTEN未突变亚组中，两组患者的中位PFS为5.3个月 VS 4.4个月。
图注：接受Capivasertib联合紫杉醇治疗的TNBC患者无进展生存期数据
在意向治疗人群中，两组患者（Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇）的中位OS为19.1个月 VS 12.6个月；
在PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组中，两组患者的中位OS为NR(not reached未达到) VS 10.4个月；
在PIK3CA/AKT1/PTEN未突变亚组中，两组患者的中位OS为16.6个月 VS 13.2个月。
图注：接受Capivasertib联合紫杉醇治疗的TNBC患者总生存期数据
Capivasertib+紫杉醇组患者最常见的不良反应有：腹泻（72.1%）、疲劳（44.1%）、皮疹（41.2%）、恶心（35.3%）、口腔炎（26.5%）、神经疾病（25%）、感染（22.1%）、食欲下降（20.6%）、呕吐（19.1%）、斑秃（16.2%）、皮肤干燥（14.7%）、头疼（11.8%）、腹痛（10.3%）、味觉障碍（10.3%）……
Capivasertib+紫杉醇组患者最常见的3~4级不良反应有：腹泻（13.2%）、疲劳（4.4%）、皮疹（4.4%）、感染（4.4%）、嗜中性白血球减少（1.5%）、恶心（1.5%）、口腔炎（1.5%）、神经疾病（1.5%）、呕吐（1.5%）、高血糖（1.5%）。
研究显示，与安慰剂组患者相比，接受Capivasertib联合治疗的患者PFS和OS更长。总体人群中PFS的增长较小，PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者获益更为明显，中位PFS延长了5.6个月，中位缓解持续时间延长了9.8个月。
参考资料：
https://ascopubs.org
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