清华大学廖学斌教授：寻找免疫细胞的“伟哥”

菠萝说

欢迎大家来到新栏目《菠萝会客厅》——我会邀请中国顶尖的癌症研究者，来和大家分享他们正在进行的前沿研究，包括临床试验的进展和成果。希望大家看到科学家的不懈努力，看到地平线上的光！

本期嘉宾：廖学斌，清华大学药学院教授、博导。宇繁生物科学创始人。

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菠萝：欢迎来到《菠萝会客厅》，今天我们邀请到了一位重量级的嘉宾，也是我的好朋友，来自清华大学的廖学斌教授。请廖教授先介绍一下自己的求学和工作的经历。

廖学斌：大家好，我从北大毕业以后就去美国读的有机的博士，后来去诺华做药物化学。当时在2012年的时候，清华在筹建药学系，我就回来了。

目前我们的研究主要集中在找到一些新的靶点，然后设计一些新的化合物来干扰或影响靶点达到治疗疾病的效果，尤其是用小分子来影响免疫系统的相关研究，可能解决一些肿瘤免疫里存在的问题。

菠萝：我知道你也在创业，是宇繁生物科学创始人。为什么想到创办这家公司？主要做什么方向呢？

廖学斌：我一直觉得基础研究和转化研究会相辅相成，互相促进，我自己也对这两方面都很有趣。在解决“未满足的患者需求”的过程中，很有成就感，一旦研究突破，我也坚信：商业化的机会也会随之而来。

我回到清华后，认识到当前肿瘤免疫治疗存在两个重大问题：一是实体肿瘤对PD-1抗体的应答率低；二是T细胞衰竭导致CAR-T细胞疗效下降。针对这些关键问题，我们团队前期研发揭示了肿瘤抵抗PD-1抗体的表观遗传学机制以及影响T细胞衰竭的重要激酶靶点。这些研究成果被Cancer Cell及Science Translational Medicine发表后，引起了广泛的国际关注，被认为提供了免疫治疗的新方向。

目前宇繁生物主要做两个方面的工作：一是HPK1小分子抑制剂，我们认为这将是肿瘤免疫治疗的下一代重磅药物；二是将HPK1基因编辑和CAR-T等细胞治疗结合起来，提高效果并寻求新的突破。

菠萝：T细胞衰竭是什么意思？给大家科普一下。

廖学斌：衰竭也就是说细胞老掉了，能力不行了。因为PD-1/PD-L1抗体的疗法，都是基于T细胞的免疫反应来进行的， T细胞衰竭会大大地影响这种疗法的效果，这时候即使有T细胞，但因为它对肿瘤没有了杀伤作用，也是没有用的。这时候你要想办法怎么来把衰竭的T细胞逆转成有正常功能的，我们就是在做这件事，想让T细胞或者免疫细胞返老还童或者他衰竭得慢一点。

菠萝：也就是说免疫细胞是不一样的，有些是充满了活力的，杀伤力特别强的，但也有一些其实它是已经衰竭了，缺乏攻击性，它对肿瘤可能就无能为力。您的想法，是我们有办法能够让这些看起来已经不行的T细胞更持久一些，让它的战斗力更强，好比是给它一点T细胞的伟哥。

廖学斌：是的，以前我在诺华的时候做过一个项目，是做疫苗佐剂。我们当时关注到一个靶点，这个靶点可以负调控T细胞等免疫细胞，直到回清华以后，我们在做它的机制研究的时候，发现他居然是调控T细胞衰竭的一个重要的靶点。这是一个偶然的发现。

菠萝：谈到免疫治疗，包括PD-1这些可能是最近一二十年，肿瘤治疗领域或者是科研领域最大的突破。那免疫治疗它为啥这么火呢，它最大的优势是什么？

廖学斌：化疗最大的问题就是它治疗起效之后，把全部肿瘤细胞杀伤了，缓解了癌症，但实际上它很容易复发，包括靶向药也是这样。

但是免疫治疗往往一旦有效，疗效就是可持续的，你看卡特总统的黑色素瘤脑转移，接受了免疫治疗到现在至少都五六年了，包括用CAR-T治疗后的Emily小姑娘也是从2012年到现在依然健康，可以说这就是真正意义上的治愈，以前我们只谈5年生存率，实际上那时我们是看不到治愈的希望，现在是能看到治愈的希望。

菠萝：为啥免疫治疗效果能持续呢？

廖学斌：在免疫学里有一个概念叫免疫记忆力，就是它把肿瘤杀伤以后，形成了一群记忆性的T细胞，通俗的讲就是它们记住了这种肿瘤长啥样，然后你再次出现它也可以去识别并进行攻击。

这样残留的癌细胞也就没法逃脱了，而像以前的治疗，比如化疗有残留的话，在停药以后它很容易就又长起来了，这是它面临的最大困境，所以免疫治疗相当于是充分利用到了咱们机体本来有记忆这个能力。

菠萝：一说到免疫治疗或者生物治疗，很多人就想起几年前的魏则西的事。您这边也做一些T细胞的研究，包括CAR-T的研究。这些和当年魏则西那些CIK区别在哪？

廖学斌：这里头有一个最大的区别，CIK是一个混合物，包含了各种各样的细胞，而CAR-T则是基于T细胞做一些基因工程，给它加上一些东西，或者是做一个基因编辑，把一些基因给它敲掉，做一些修饰。CIK最关键的问题是你不知道里头有哪些细胞以及各自细胞的比例，那么下一次你输入的CIK和这一次的比例可能就完全不一样。

从制药的角度讲，我们特别看重成分的百分比和一致性，而CIK就缺乏了一致性，也就没有一个可参照的标准。这次可能有用，下次又没用了，没办法重复。

菠萝：说到CAR-T，现在社会上可能很多人都知道Emily的故事，咱们最开始用起来是在急淋白血病，现在明确有效的包括淋巴瘤，多发性骨髓瘤。还有别的用处么？

廖学斌：最近有一些转化医学杂志上的文章，还涉及到利用CAR-T治疗艾滋病和自身免疫病，不过尚未进入临床。治疗不同疾病用的T细胞种类可能不一样，我们抗癌研究主要利用的是杀伤性的T细胞，而其它可能利用的是调节性的T细胞。或许将来还能在抗衰老方面有所应用，例如对阿兹海默症的治疗。

T细胞这种活体也能做成一种药物，这是一个非常新的概念。提到药物大家想的是胶囊药丸或者是到医院去输液，以后可能是各种各样的细胞作为活体药物来进行治疗，而且不仅能治疗癌症，还可能用于刚才提到的艾滋病、自身性免疫疾病等。

菠萝：目前的细胞免疫疗法对实体瘤效果欠佳，存在的主要问题是什么？

廖学斌：这个方法对血液肿瘤效果很好，这也是大家都很振奋的一点。当然了它也有不足，就是在实体瘤领域CAR-T还没有看到临床上的显著获益。

这里面存在着两个难点，首先实体瘤是一个免疫特别抑制的微环境，CAR-T细胞进去以后迅速的衰竭掉，也就没什么用了。另外一个难点就是，你得能进去，而进去本身就是个困难。

这两个是急需解决的问题，然后我们才能谈到它能应用于什么实体瘤，需要哪些不同的靶向。没有这两个做基础，CAR-T对于实体瘤就有点空中楼阁，所以说我们特别关注T细胞衰竭和T细胞的浸润能力。

菠萝：听您说咱们现在临床上好像是血液方面做得多一些，所以您未来真正想做的其实是实体瘤这一块是吗？

廖学斌：是的。但我们有一个逻辑，如果我们做一个实体瘤的靶点，我们需要用一个新的CAR-T，然后用新的基因编辑，这同时存在两个变量，我去做临床的时候就会很麻烦，如果成功了还好说，坏了就有很多可能性：是CAR-T的原因？还是基因编辑的原因？

所以说为了验证这个概念，我们首先在血液瘤上做试验，就是用诺华成熟的CD19这个CAR-T做一个基因编辑，这样的话就有一个参照物。

菠萝：就是控制住一个变量来调控另外一个变量，来看看那个变量能不能增加整个的机能。那么在实体瘤上的应用是不是很快就能实现？

廖学斌：我们现在关注的主要是两种癌症，一个是脑胶质瘤，一个是胰腺癌，都是最难的两种癌症。一般平均生存期不到一年。相对好治的癌症，比如乳腺癌现有的方法选择就很多，而且五年生存率已经超过90%了，也就没那么需要CAR-T治疗。

菠萝：您最近发表了两篇很棒的文章，这些研究做了多久呢？ 

廖学斌：我们的文章从2014年开始做，到现在6年了。实际上从基础研究再到转化这个过程是非常漫长的，所以说做一个任何事情都不是那么容易，从发文章的角度讲，转化类研究绝对不是一个可以高效地发文章的话题。

PD-1是上个世纪90年代初发现这个靶点，然后CAR-T大概是1989年前后开始有这个概念，但真正突破的时候都是十几二十年以后的事。

菠萝：所以现在您做的项目或者别的一些科学家正在做的事情，有可能不能立刻帮到今年的患者，但是未来5年10年的患者就得依靠这些创新。

廖学斌：但是现在免疫治疗这个领域上有一个特别好的事情是，任何基础的突破，你可以比较快地用在临床上。比如说我们做的T细胞衰竭，我们是在2015年知道的有可能调控T细胞衰竭，现在就已经有临床病人应用。一个是因为技术的进步，一个也是因为它直接对应了临床的需求。

在我们国家临床上发起的研究，我觉得是有很好的绿色通道。当然是在严格规范的基础上，还是要像任何一个新药一样，它的安全性、它的毒理这些都得做到以后，才去做这件事。

菠萝：还是真的要敬畏生命，尊重科学的一些规律，没有捷径。所以您是做研究的时候就已经想到要应用到临床上？

廖学斌：对，我在做任何基础研究的时候，都始终有一个想法，它可能的临床应用是什么？或者它潜在的一些应用是什么？提前就在进行思考。目前我们在西京医院（空军军医大学第一附属医院），找了高广勋主任在牵头做了，然后我们在其他的地方也在逐步地开展，这今后将是一个多中心的研究。

菠萝：既然说到临床转化，那我们就连线一下高主任，请他给大家分享一下和廖教授合作的前沿研究。

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菠萝：高主任好！我首先想问，听到白血病的话，很多人觉得基本就是绝症了，真实的情况到底是怎么样子呢？它的存活率怎么样？我们还有哪些问题需要解决？

高广勋：目前来说，其实我们血液系统的疾病最大的一个问题就是复发和难治，特别是像急性淋巴细胞白血病，这种疾病包括移植在内，国内的整体的生存现状就是，长期或者5年的生存率，也就在50%左右的水平。

这样类型的白血病患者，往往是面临着复发和难治，那么如何解决现有的问题是我们目前最大的一个困惑。这么多年来由于CAR-T的出现，特别是靶向CD19阳性的CAR-T的出现，给我们的很多这样的患者带来了更多的生存的机会。但是依然面临很多的问题。

一个就是复发的问题，在接受CAR-T治疗之后，一年之后的复发率仍然接近50%左右，同时还有一个问题就是，我们在这样一个基础之上，没有什么更好的药物可以去治疗。所以如何改进我们的疗效，包括提高我们的CAR-T的治疗的效果或者长期的生存，是我们目前需要解决的问题。

菠萝：确实没有想到还有那么多的病人会复发。那目前CAR-T有什么问题需要解决？

高广勋：CAR-T的复发问题是目前没解决的，或者说是一直存在的一个现状。另外一个就是现存的CAR-T虽然在国外已经上市，在国内还是在临床实验的过程当中。

另外就传统的CAR-T来说，一个是它造成的CRS（细胞因子风暴）副作用反应相对较重，另外一个就是CAR-T的细胞在体内的存活的时间相对较短，所以我们想寻求一种方法降低剂量，减少副作用，同时延长这种改造的T细胞在体内的存活的时间，然后达到更好的更持久的治疗的目的，这是我们追求的目标。

前期我们通过和清华大学药学院廖学斌教授团队的沟通，发现他们团队做的一个基于HPK1敲除的CAR-T，可以降低CRS反应，同时延长T细胞在体内存活的时间，达到了更好的治疗目的，特别是在实体瘤当中有更好的疗效。对于这样的前期的结果，我们开展了基于HPK1敲除的CD19的CAR-T治疗B细胞肿瘤的临床研究，也是尽可能地降低它的不良反应，同时达到更长久、持续的缓解的目的。

菠萝：咱们这样开展一些创新临床研究，怎么保证咱们患者的利益，尤其是安全性，因为很多人觉得这种研究会不会把患者当小白鼠之类的。

高广勋：我们的临床实验都是经过西京医院的科学委员会的审批，然后报伦理委员会进行审核之后，我们再开展临床实验。我们中心是在国家药理基地进行了正规备案的临床实验基地，参加了国内多中心的临床实验已有几十例，有非常丰富的临床实验经验，同时我们还有一个对整个实验进行质控和管理的团队，在这样的一个多方面多方位的基础之上，来更好地保证我们患者的利益，同时保证我们实验的效果。

当然我们的实验都是经过患者签署了知情同意书，在任何的时候任何的阶段，包括在我们医生认为他该退出实验的过程当中，都可以随时退出本实验，能够保证患者的安全和患者的利益。

菠萝：现在咱们研究进展到什么程度？我听学斌介绍好像挺顺利的，也有一些重要的发现。

高广勋：我们目前进行的是一个B细胞肿瘤的一期的安全性的研究，入组的患者包括了B细胞的急性淋巴白血病和非霍奇金淋巴瘤，我们前期也入组了有7例患者，总体来说疗效还是非常不错的，有着100%的治疗反应。

最显著的一个例子是我们的1例急性淋巴细胞白血病的患者，他是高危亚型，经过了两年多的治疗之后反复地复发，然后也没有什么其他的更好的治疗的方式，我们就采取了这样的一个CD19的HPK1敲除的CAR-T治疗，经过一个月的时间，病人就达到了完全的缓解，同时它的融合基因已经完全转阴，目前正在随访的过程，在持续的缓解状态，整个治疗的过程当中非常的安全。细胞因子风暴反应是一级，没有什么其他的不良事件的发生，疗效也是非常明确的。

菠萝：您提到基因编辑，这事儿现在在中国还挺敏感的，因为在前两年的时候有研究者在人体上随意地做基因编辑，导致婴儿的出生，社会上包括国际社会对我们其实有很多负面的评价，咱们这种基因编辑和上次基因编辑婴儿它的最大的区别在哪里呢？为什么咱们没事，那个东西会被严格禁止呢？

高广勋：之前的那次基因编辑婴儿弄成了一个沸沸扬扬的问题，做了一些违背伦理的基因编辑，在我们的实践当中和它有着本质性的区别，关键是能不能传代。

贺建奎做的是一些受精卵的或者胚胎的突变和基因的编辑，那么这样的基因编辑可以引起传代的的永久性改变，而我们的这种改良或者编辑的方式，是针对晚期的肿瘤的患者，采取肿瘤患者自身的T细胞进行一个改造。我们是用患者自己的细胞，然后把它改造成一个子弹去攻击肿瘤细胞。那么对试验的人群，或者患者本身来说，这是他自身的细胞，这种细胞也不会传代。

菠萝：咱们下一步研究是什么样的一个计划，您特别期待的是什么？

高广勋：我们现在基于HPK1敲除的CD19的CAR-T的临床研究，目前只是在一期的安全性的实验，在这个基础之上，我们努力的去寻找最佳的输注剂量和最合适的患者人群，然后扩大我们实验的样本量，再进入到二期和三期，然后寻求一种更稳定的细胞制剂的产品，让我们可以完成一个更完善的CAR-T的治疗的技术体系，造福于患者。

在这样一个基础之上，我们还会寻找更多的靶点，比如说针对复发难治的多发性骨髓瘤的靶向BCMA的CAR-T，然后经过HPK1敲除的一个系列的产品。这是血液肿瘤方面，当然可能还会有更多的想法，包括面向实体瘤等等一系列的细胞技术的CAR-T产品，造福更多的患者，然后能达到更好的治疗的效果。

菠萝：好的，谢谢高主任，非常感谢您的时间，学习到很多，希望今天的观众也能够从中获益，了解最前沿的细胞治疗进展。

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文章的最后，我和大家分享一段节目花絮，当时我和学斌聊到了在国内推动转化研究的话题。我问了他这样一个问题：“一句话定义，您自己是个什么样的人？”

学斌毫不犹豫地说：“我是一名新药研发人员”。

*本文旨在科普癌症治疗背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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