长期服用丙戊酸钠诱发高血氨症，解决方案来了！
长期服用丙戊酸钠易诱发高血氨症，而停用丙戊酸钠常会引起躁狂复发，本文病例中，患者继续服用丙戊酸钠，并同时服用肉毒碱和乳果糖治疗高血氨症，患者不仅保持了情绪稳定状态，血氨水平也降至正常范围。
58岁，女性，因暴力行为、易激动被送至急诊科。患者具有双相情感障碍史。20年前反复躁狂发作，被诊断出患有心境障碍，包括易怒、心境不定、精力充沛、行为古怪。既往病史包括蜂窝性组织炎、高血压、甲减和反复尿路感染。患者曾发育迟缓，被诊断为智力残疾。入院后精神科医师评估过程中，患者表现痛苦，头发未梳，衣冠不整，对医生和医务人员大吼大叫，不配合，易激惹，对医务人员又踢又打。无精神病迹象，患者不存在感官幻觉，无错觉，无思维紊乱或偏执证据。患者总是很生气并且情绪烦躁，心境不定。检查过程中患者很警觉，对人物、地点、时间具有定向性。由于智力障碍，患者缺乏判断力，对自己的精神病洞察力很差。
由于急性躁狂，患者住进精神科医院，每日两次继续服用丙戊酸钠，剂量1000mg，口服，并继续服用其他的药物（阿托伐他汀10mg，夜间口服；左旋甲状腺素175μg，口服，一日一次；美托洛尔12.5mg，口服，一日两次）（这些药物在入院前患者就已经服用）。患者使用丙戊酸钠治疗双相情感障碍已超过10年，其治疗水平和剂量由门诊精神科医师监测。由于病史较长，为达到稳定情绪的滴定水平，丙戊酸钠使用剂量较高。入院实验室检查(CBC、BMP和LFTs)均在参考范围，丙戊酸钠水平为58μg/mL（治疗范围50-100μg/mL）。心电图显示轻微窦性心动过速，心率108。
住院期间，患者具有严重的激动发作，行为变化莫测，但最终通过心理治疗和团体治疗得到了控制。鼓励患者服从药物治疗，尤其是心境稳定剂丙戊酸钠。根据医疗记录，患者具有较高的血氨水平史，因此在住院期间对其丙戊酸钠水平和血氨水平进行了监测（见表1、表2）。
住院第51天，在日常的查房中，患者很警觉，对人物、地点、时间和意识具有定向性，这说明患者非常清醒，能够意识到周围的环境，无意识改变迹象。面谈中，患者平静，具有合作意识，外表整洁。说话的语速、节奏、语气、声音均正常。无精神病迹象，患者情绪相对平稳。思维过程有主线，想法符合逻辑。判断力相对较差，洞察力很差，这可能部分是认知障碍所致。无周边神经功能障碍，所有颅神经完好无损。下肢功能失调是个已经持续一年多的问题，由于不能行走而无法评估步态，但其上半身无异常或缺陷，患者的格拉斯哥昏迷量表（GlasgowComa Scale）分数为15分（眼睛4分；言语5分；运动6分）。从神经学角度来看，患者无脑病或谵妄临床症状。
实验室测试表明，血氨水平225μmol/L（参考范围10-40μmol/L），丙戊酸钠水平117μg/mL（参考范围50-125μg/mL）。纳兰霍分数为9分，据此可以得出的合理结论是：血氨水平升高是继发于丙戊酸钠治疗的结果。肝功能检查均在正常范围内，与基线时一致。于是每天服用20g（口服，一日两次）的乳果糖治疗高血氨症，因为住院期间患者曾发作过2次高血氨症，均是使用了同样剂量的乳果糖进行治疗。同时开始服用左肉毒碱990g，口服（一日三次）。重要的是，尽管患者已无丙戊酸钠和高血氨毒性症状，但并没有停用丙戊酸钠，患者的认知和神经功能完好。
肉毒碱和乳果糖双重治疗之后，患者的血氨水平很快开始下降，两周之内从225μmol/L降至163μmol/L，再降至27μmol/L。患者没有改变丙戊酸钠的服用剂量，继续服用丙戊酸钠。在这一过程中，患者未再发生高血氨症状，神经和精神方面保持稳定状态。
文献表明，服用丙戊酸钠的患者中，有20-50%的患者会出现血氨水平升高。一项研究进一步验证了这一现象，该研究检测了55例服用丙戊酸钠患者的血氨水平，29例患者血氨水平升高。另一项临床研究评估了12例服用丙戊酸钠患者的血氨水平，83.3%（n=10）的患者水平升高。3例血氨上升患者受到了由此产生的不良影响：1例嗜睡，1例谵妄，1例非特异性认知减退。3例具有副作用的患者平均血氨水平为74.7μmol/L。但根据本文案例，225μmol/L的初始血氨水平并未引起临床症状。
对于血氨水平持续上升但无症状的患者，通常建议考虑停药。但在本文的特殊案例中，我们发现长期服用丙戊酸钠的患者，其在使用肉毒碱和乳果糖治疗的同时，可以继续服用丙戊酸钠。从临床角度看，这一点很重要，因为停用丙戊酸钠会增加患者躁狂复发的风险。还要值得注意的是，当增加患者丙戊酸钠剂量时，要尤其注意高血氨症，但根据本案例，即使丙戊酸钠在稳定剂量下服用几个月，也可能会出现血氨水平升高。大多数报道丙戊酸钠诱发高血氨症脑病（VHE）的文献是来源于神经学研究，但应该指出的是，VHE首次在精神领域中报道是在1995年。一项文献回顾表明，截至2015年，36例VHE报道来自于精神病学领域。值得注意的1例案例是，38岁女性情感分裂患者，近期丙戊酸钠服用剂量增加，出现了嗜睡和困惑，并迅速发展为迟钝。其肝功能测试显示正常，但血氨水平严重上升到了288μmol/L。尽管通过血液透析成功降低了血氨水平，但患者最终还是发展成为致命的脑水肿。
对于长期服用丙戊酸钠的患者，即使剂量没有增加，医生也要密切监测患者的血氨水平，该患者群的高血氨症不容忽视，其在精神病患者中的发病率为51%。即使是血氨水平相对很高的患者，其临床迹象和症状也并不总是会表现出来，为防止临床恶化，医生需要对其进行监测并立即做出治疗。但没有必要总是让患者停止服用丙戊酸钠，因为我们发现，平行药物管理患者的双相情感障碍中，伴随肉毒碱和乳果糖双重治疗，可以解决高血氨症。
Aiyer R, Seide M, Stern R G. Valproic Acid Induced Hyperammonemia in a Long Time Treated Patient[J]. Case Reports in Psychiatry, 2016, 2016.
大话精神编译，转载请注明出处。投稿请联系：dahuajingshen@126.com
长按，识别二维码，关注公众号