第29届ECNP年会综述（二）——抗精神病药物的代谢和心血管风险
精神分裂症患者具有更多患心血管疾病的危险因素，包括肥胖、吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常和代谢综合征，因此，预期寿命可能会减少约20年。重要的是，精神分裂症治疗与心血管发病率和死亡率有着密切的联系。首次接受治疗的精神病患者似乎具有心脏毒性作用，可通过低剂量或中度剂量降低，而较高剂量的抗精神病药引起的代谢副反应会增加心血管病死亡率。其他风险因素包括缺乏自我护理（脂肪和糖摄入过多等）、久坐不动、运动减少以及对精神病的反应压力过大，特别是在反应或治疗不佳的患者中。今天，小编特编译英国Reynolds的文章，主要阐述抗精神病药物的代谢和心血管风险。
抗精神病药物与体重增加
未经治疗的年轻精神分裂症患者中，除了可能会出现葡萄糖耐受损，并没有增加代谢异常、脂肪沉积物或体重指数（BMI）。然而，一些抗精神病药物治疗与代谢副作用显著有关。Leucht等2013年的荟萃分析中，基于对精神分裂症患者体重增加的影响，划分了三组不同的药物。奥氮平对体重增加具有最大和最一致的作用；帕利哌酮、利培酮和喹硫平具有中等作用；氟哌啶醇、齐拉西酮和鲁拉西酮与安慰剂没有显著差异。
在41名初治中国精神分裂症患者中，利培酮或氯丙嗪治疗开始后10周的BMI升高为7.7%；在87名西班牙患者中，利培酮或奥氮平治疗3个月后BMI增加10.1%，9个月后增加了17.1%。在最近的EUFEST研究中，498例（162例药物初始）中，与齐拉西酮相比，其他药物治疗52周后平均体重显著增加（+2.24kg，p <0.05），奥氮平影响最大（+10.06kg）。除了体重增加之外，不良影响还包括皮下和腹内脂肪的显著沉积，葡萄糖和脂质标志物升高，瘦素分泌升高，这些都有潜在的导致心血管代谢作用。
抗精神病药物引起体重增加的meta分析结果
一些抗精神病药会预防体重增加。与单用奥氮平相比，联用阿立哌唑或齐拉西酮会使食物摄入量降低，鲁拉西酮可抑制奥氮平引起的短期体重增加。阿立哌唑、齐拉西酮和鲁拉西酮的这一效果部分原因可能是对5-HT1A受体部分激动作用。
虽然阿立哌唑、齐拉西酮和鲁拉西酮对体重增加有保护作用，但在辅助治疗时应考虑：首先，重要的是考虑联合治疗与控制症状的效果，确保症状不加重。联用阿立哌唑的研究没有发现任何不利影响，阳性症状评估量表（SAPS）和临床疗效总评量表（CGI）均有改善。其次，由于目前证据是来自奥氮平和氯氮平导致的体重增加，需要进一步的研究来确定阿立哌唑（齐拉西酮或鲁拉西酮）对奥氮平引起体重增加的保护作用，是否可以推广到其他药物。最后，不能忽视患者的个体差异，有些人可能不会受益。
机制
瘦素是由脂肪组织释放到血液中并作用于下丘脑的激素，其控制食物摄取。动物实验表明，缺乏瘦素和瘦素受体的动物不断吃饭，最终变得肥胖。在服用抗精神病药物的患者中，虽然瘦素水平随着体重增加，但并不能抑制食物摄取，这表明抗精神病药可能会干扰下丘脑对食物摄入的控制。
许多受体机制涉及抗精神病药相关的体重增加，包括5-HT2C、组胺H1、α-肾上腺素、多巴胺D2和毒蕈碱M3受体。系列研究表明，奥氮平诱导的体重增加可能是其对5-HT2C（非H1）和D2的拮抗作用导致。抗精神病药在下丘脑受体（介导调控食物摄入）和边缘系统（控制食欲和奖励）的作用可能进一步解释体重增加的机制。
另一个方面是糖尿病。糖尿病发病的风险可能是由于体重增加导致的胰岛素抵抗，还可能包括其他因素，最明显的是氯氮平和奥氮平，可能会破坏葡萄糖调节，其独立于肥胖或体重增加而发生，并且可能是胰岛素抵抗的直接诱因，这表明即使没有体重增加也需监测血浆葡萄糖水平。
英国精神药理学协会（BAP）关于管理与精神病和抗精神病药物治疗相关的体重增加、代谢紊乱和心血管风险的指南 |
使用抗精神病药物进行初始治疗（如阿立哌唑、齐拉西酮、鲁拉西酮、氨磺必利），降低相关体重增加的风险 |
如果患者体重增加，请考虑转用较低风险的如上述抗精神病药物 |
考虑用二甲双胍或阿立哌唑进行辅助治疗（如用奥氮平或氯氮平治疗）以解决体重增加 |
确保实行正确的生活方式，包括健康的饮食和锻炼 |
总结与指南
治疗不佳的精神分裂症可能会增加心血管病危险因素和死亡率。在治疗良好、疾病稳定的患者中，体重增加是几种常用非典型抗精神病药的共同副作用，并可导致进一步的代谢异常。其确切机制还有待进一步研究，但是拮抗5-HT2C或其他受体对控制食物摄取的干扰确是原因之一。有许多因素可影响代谢风险的发生，包括抗精神病药的选择，一些抗精神病药物能够减少其他药物引起的体重增加的影响。在评估精神分裂症患者的任何代谢或心血管障碍时，还要解决诸如运动、饮食、辅助性药物治疗和吸烟等可变因素。针对精神分裂症患者的代谢和心血管风险的管理已经制定了循证指南，强调身体健康在精神病管理中的重要性。
图片来源：网络
Murray R, Correll C U, Reynolds G P, et al. Atypical antipsychotics: recent research findings and applications to clinical practice: Proceedings of a symposium presented at the 29th Annual European College of Neuropsychopharmacology Congress, 19 September 2016, Vienna, Austria[J]. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 2017, 7(1_suppl): 1-14.
小编：路飞
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