奥氮平通过靶向5-HT2C受体引起体重增加
抗精神病药物被越来越多的应用于精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症、自闭症等，但这类药物大多数会诱导代谢综合征，比如体重增加，血脂异常和2型糖尿病。美国西南医科大学西南医学中心的研究人员确定了这些不良影响的核心受体，他们用一种以5-HT2C受体为靶点的减肥药治疗小鼠，结果消除了这些代谢变化。
研究发现，暴露于抗精神病药物奥氮平6周的小鼠，会出现显著的体重增加，特别是在雌性小鼠中。与人类的治疗类似，给予奥氮平的小鼠还显示出更高的食物摄取量，以及与胰岛素抵抗和糖尿病有关的代谢变化。接下来，他们研究了缺乏5-HT2C受体的转基因小鼠。在这些小鼠中，血糖和体重增加几乎不存在，这表明，5-HT2C受体是奥氮平引起代谢副作用的关键。
图2 奥氮平对食物摄入和体重的影响是由HTR2C介导的
这一发现具有重要意义。FDA批准的减肥药氯卡色林，主要激活5-HT2C受体，这与奥氮平相反。根据氯卡色林和奥氮平对5-HT2C受体的相反作用，研究者还测试了氯卡色林治疗是否可以抵消奥氮平的不良代谢作用。结果发现，联合氯卡色林治疗可以预防体重增加，并显著改善代谢影响。
研究人员还发现可能涉及其他机制的证据。尽管缺乏5-HT2C受体的小鼠在体重增加、高热量食物摄入、血糖方面影响很小，但它们的身体活动和能量消耗仍然较低，这表明还有其他受体的参与。
Caleb C. Lord, Steven C. Wyler, Rong Wan, Carlos M. Castorena, Newaz Ahmed, Dias Mathew, Syann Lee, Chen Liu, Joel K. Elmquist. The atypical antipsychotic olanzapine causes weight gain by targeting serotonin receptor 2C. Journal of Clinical Investigation, 2017.
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