精神分裂症药物减少阿尔茨海默氏病相关的激越
新的研究表明，非典型抗精神病药物布雷帕唑（brexpiprazole）（Rexulti、Otsuka和Lundbeck）对于治疗阿尔茨海默病（AD）相关痴呆患者的激越具有安全性和有效性，至少在高剂量下时如此。
来自美国老年精神病学会（American Association for Geriatric Psychiatry，AAGP）2018年的两项三期临床试验中共有接近700名成年患者参与。尽管去年发布了一线结果，但这是首次公布的研究结果细节。
第一项随机对照试验评估了布雷帕唑（0.5mg至2mg，每天）与安慰剂的比较。结果两者在基线和12周（主要终点）之间的Cohen-Mansfield激越量表（CMAI）没有显著差异。然而，仅接受2mg/d研究药物的患者在事后分析表明，与接收安慰剂的患者相比，CMAI评分显著改善。在关键次要结局上——临床总体印象研究程度（CGI-S），研究组也有明显优势，这主要与焦虑有关。
第二项试验比较了固定剂量的布雷帕唑与安慰剂之间的关系，其中2mg/d研究药物的患者在CMAI评分上有显著改善。
总体而言，圣路易斯大学精神病学和行为神经科学系研究人员George T. Grossberg博士说，“这说明，剂量越高，效果越好”。
Otsuka和Lundbeck最近宣布，他们在与美国食品和药物管理局（FDA）会谈的基础上，将在2018年上半年启动第三阶段研究，重点关注较高的剂量。Grossberg说，“约1年内，我们会收集证据，如果可能，这将成为FDA批准没有精神疾病的阿尔兹海默症患者的第一个药物。”
FDA在2016年发布了关于非典型抗精神病药阿立哌唑（Abilify、Otsuka）的警告，指出其使用与冲动控制有关。
布雷帕唑作为一种5-HT-多巴胺活性激动剂，具有与阿立哌唑不同的作用机制。开发阿立哌唑的研究人员从新对其进行结构修饰，使其没有激越、静坐不能及冲动的负面作用。
虽然与母体阿立哌唑结构相似，但却是另一种全新的化合物。研究人员指出，这种抗精神病药是5-HT1A和多巴胺D2受体的部分激动剂，并且是5-HT2A和去甲肾上腺素受体的拮抗剂，仅在亚纳摩尔就可以生效。据推测，在阿尔兹海默症相关的激越作用中，多重5-HT、多巴胺及去甲肾上腺素受体系统中的部分激动剂和拮抗剂活性可能对治疗有益。
FDA于2015年7月批准了布雷帕唑用于治疗精神分裂症，并作为辅助治疗方案治疗重度抑郁症。加拿大卫生部和澳大利亚卫生部于2017年批准它用于治疗精神分裂症。
在最近的发布会上，制作商报道说激越症状影响接近50％或更多的AD患者。但遗憾的是，目前尚没有药物用于治疗激越，导致临床医生往往使用多种药物来治疗激越。
这是首次提交治疗激越的数据，参与者的年龄在55至90岁之间，已被诊断可能出现AD，并出现激动症状。
在灵活给药试验中，来自美国，加拿大和欧洲的62个地点的270名患者被随机分配接受布雷帕唑（n = 133; 女性62％）或匹配的安慰剂（n = 137; 女性64％），为期12周。其中，起始剂量在第1-3天为0.25mg/d。然后在第4-14天将剂量增加至0.5mg /d，在第3和4周滴定至1mg/d，可以在第4周随后放开始以2mg/d的剂量给药。研究结束时，平均每日剂量为1.54mg。
结果显示，12周后，与基线相比，CMAI评分数值上有利，但与安慰剂相比，没有显著差异（P = 0.15）。治疗组的评分变化在8周和10周时明显优于对照组（P分别为0.01和P = 0.04）。
在高剂量组，2mg/d（n = 77）的患者亚组，在6, 8, 10和12时CMAI总分与那些接受等效安慰剂（n = 74）的患者相比，差异更加显著（全部，P =0.01）。
与接受安慰剂的组相比，在第12周，0.5〜2 mg / d组的CGI-S评分显著更高（P = 0.02），其中，2 mg/d组最为显著（P <.001）。
在治疗出现不良事件（TEAE）发生率、身体和神经系统检查结果、生命体征和临床实验室检查结果之间没有显著的组间差异。
活性治疗组vs安慰剂组最常见的治疗相关不良反应为头痛（7.9％vs 12.7％）、嗜睡（6.3％vs3.7％）和头晕（4.7％vs 5.2％）。
总体而言，在激越的AD患者中，布雷帕唑安全性较高，耐受性良好，没有观察到新的安全信号。同时，2 mg/d可能是一种有效、安全、耐受性良好的新疗法。
第二个更大的试验旨在比较布雷帕唑(1mg/d或2mg/d)与安慰剂在第4周的改善情况。研究人员对来自在美国、西班牙、德国、克罗地亚、塞尔维亚、俄罗斯和乌克兰等七个国家的81个地点注册的413名患者进行分组。
结果显示，2mg/d组在12周时的CMAI总分改善显著大于安慰剂组（P =0.04），但是1mg/d组没有改善。
CGI-S评分从基线到第12周的变化在2 mg/d组中较大（分别为-1.27 vs -1.11），但与接受安慰剂组相比没有显著差异（P = 0.16）。
所有组中TEAE发生率和停药发生率都低于10％。治疗组和对照组最常报告的TEAE是头痛（8.4％vs8.1％）、失眠（3.4％vs1.5％）和头晕（3.0％vs3.0％）。
Grossberg说，在这些研究开始前，FDA并没有将激越作为老年痴呆症的治疗终点，尤其是在没有精神疾病的情况下。最终，他们认为这有一定的道理，这是解决这类问题的第一个化合物。一旦被批准的药物安全有效，那么在改善患者生活质量及家庭护理人员生活质量方面的优势是显而易见的。
Deborah Brauser. Schizophrenia Drug Reduces Alzheimer's-Related Agitation. 2018. Medscape
大话精神编译，转载请联系编辑部授权。
投稿及医学服务请联系微信：dahuajingshen
或邮箱：dahuajingshen@126.com
长按二维码，关注大话精神