酒精成瘾的背后——仅仅几杯酒就能改变记忆的形成方式

治疗酒精成瘾和其他药物滥用障碍面临着众多挑战，其中之一就是复发的风险。即使是讨厌的果蝇也渴望酒精，而且因为果蝇的奖励记忆和回避记忆的分子信号与人类的非常相似，所以它们是一个很好的研究模型。

研究背景

一项在果蝇身上进行的新研究发现，酒精劫持了这种记忆形成途径，并改变了神经元中表达的蛋白质，形成了渴望。晚上喝几杯酒就能改变记忆在分子水平上的形成方式。该研究结果于10月25日发表在《神经元》（Neuron）杂志上。

该研究是由布朗大学(Brown University)神经科学教授Karla Kaun与一组本科生、技术人员和博士后研究人员合作，研究了与产生和维持奖励记忆有关的分子信号通路和基因表达变化。

研究人员想了解的是，为什么滥用药物可以产生真正有益的记忆，而实际上它们是神经毒素。所有滥用药物——酒精、鸦片、可卡因、冰毒——都有副作用。它们会让人感到恶心，或者让人宿醉，那么为什么我们觉得它们很有价值呢?为什么我们能记住他们的优点而不是缺点?研究团队试图从分子水平上理解药物滥用对记忆的影响，以及它们为什么会引起渴望。一旦研究人员了解了什么样的分子在形成渴望时会发生变化，他们就可以通过减少渴望记忆的持续时间或强度来帮助酗酒者和成瘾者康复。

分子操纵

果蝇只有10万个神经元，而人类有超过1000亿个。规模较小，再加上几代的科学家已经开发出基因工具来操纵这些神经元在循环和分子水平上的活动，这使得果蝇称为分离基因和分子信号通路的完美生物模型。研究小组使用基因工具选择性地关闭了果蝇的关键基因，同时训练果蝇去哪里寻找酒精，这就使研究人员能够看到这种奖励行为所需的蛋白质。

结果发现，导致果蝇对酒精偏好的蛋白质之一是Notch。Notch是参与人类和所有其他动物胚胎发育、大脑发育和成人大脑功能的信号通路中的第一个“多米诺骨牌”。这个分子信号通路与多米诺骨牌效应不同——当第一个多米诺骨牌倒下时(在这种情况下，生物分子会激活)，它会触发更多的多米诺骨牌效应。

图中粉红色区域是果蝇的记忆中心，绿色点是第一个分子信号“多米诺骨牌”Notch被激活的地方。

受酒精影响的信号通路下游的一个多米诺骨牌是一种叫做多巴胺-2型受体的基因，它在神经元上产生一种蛋白质来识别多巴胺，多巴胺是一种“感觉良好”的神经递质。多巴胺2型受体与记忆编码有关，不管记忆是愉快的还是令人厌恶的。酒精劫持了这条保守的记忆路径，形成了渴望。

研究者称，在研究酒精奖赏通路的情况下，信号级联不会开启或关闭多巴胺受体基因，也不会增加或减少蛋白质的生成量。相反，它有一个更微妙的效果——它改变了由一个氨基酸“字母”在一个重要区域形成的蛋白质的版本。我们不知道这一个小变化的生理后果是什么，但这项研究的重要发现之一是，科学家们不仅仅需要关注哪些基因被开启和关闭，我们认为这些结果很可能会转化为其他形式的成瘾，但没有人对此进行过调查。

研究小组正在继续研究鸦片制剂对相同的保守分子通路的影响。此外，Kaun正在与布朗大学(Brown)精神病学和人类行为学教授John McGeary合作，研究酒精滥用障碍患者的DNA样本，看看他们是否存在在果蝇中发现的与渴望相关的基因的多态性。

研究者称，如果这种方式在人体中的作用相同，那么一杯葡萄酒就足以激活这条通路，但它会一小时内恢复正常。如果是饮用三杯酒，中间有一个小时的休息时间，24小时后，神经通路就无法恢复正常。研究者认为，正是这种持久性改变了记忆回路中的基因表达。

美国国立卫生研究院(grant R01AA024434, COBRE grant P20GM103645, andRI-INBRE grant P20GM103430)资助了该研究。

参考文献

Emily Petruccelli, Michael Feyder, Nicolas Ledru, Yanabah Jaques, Edward Anderson, Karla R. Kaun. Alcohol Activates Scabrous-Notch to Influence Associated Memories. Neuron, 2018; DOI: 10.1016/j.neuron.2018.10.005

推荐阅读

大话精神编译，转载请联系编辑部授权。

投稿及医学服务请联系微信：dahuajingshen

或邮箱：[e-mail] 

长按二维码，关注大话精神