抗抑郁药的发展之路
抑郁症是一种情感性精神疾病，在临床上主要表现为心境低落、思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退以及躯体症状等。抑郁症对人类的困扰贯穿整个文明史。在抗抑郁药发现之前，医生通过镇静、麻醉、甚至阿片类止痛药治疗抑郁症，之后又采用过胰岛素昏迷法、睡眠疗法等。
抗抑郁的药物治疗
抑郁症常用的治疗方法包括药物治疗、心理治疗、物理治疗等。在20世纪30年代抗抑郁广泛采用电休克治疗。在此之前，很多中草药已经上市用于治疗抑郁。例如，使用乳香精油及圣约翰草治疗抑郁的历史已有数百年。作为可口可乐的一种早期成分，可卡因也具有抗抑郁效应。
图 常见抗抑郁药及代表药物
常用药物哪家强？
自1958年首个单胺氧化酶抑制剂上市至今60年中，全球范围内众多抗抑郁药物陆续诞生并应用于临床抑郁症的治疗。对于抗抑郁药的疗效和可接受度长期以来备受关注，相应的研究和结论层出不穷，同时由于实验设计方案和入组患者数量等因素的考量，一些结论也不乏争议，对临床医生的工作带来了困扰。
继2009年《柳叶刀》发表的针对12种新型抗抑郁药疗效和可接受度的网状Meta分析之后，Andrea Cipriani教授等人再次针对21种新型抗抑郁药的疗效和可接受度进行了网状Meta分析，并在2018年2月再次发表于《柳叶刀》。
该研究包含超过10万人的500项研究的回顾研究，支持了许多精神病学和神经科学领域的专家几十年来一直在说的话——抗抑郁药确实有效。研究采用网络meta分析的方法，选取了522个双盲试验，对其中21种抗抑郁药和安慰剂对照研究进行了评估，共有116477例受试者。
研究结果显示，与安慰剂比较，所有抗抑郁药物更有效，比值比（ORs）为2.13（阿米替林）-1.37(瑞波西汀)。退出率仅阿戈美拉汀和氟西汀较低，氯米帕明较高。抗抑郁药间的有效性和耐受性ORs各为1.15-1.55、0.64-0.83，药物间差异较小。
头对头研究（194项研究，34196例患者）显示：阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛及伏硫西汀与对照组抗抑郁药相比较，疗效更明显（ORs: 1.19-1.96）；然而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮则疗效偏低（ORs: 0.51-0.84）；阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀在耐受性方面优于对照组抗抑郁药（ORs: 0.43-0.77）；然而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的脱落率高于对照组（ORs: 1.30-2.32）。
图 21种抗抑郁药的疗效和耐受性比较
备注：1.阿戈美拉汀 2.阿米替林 3.安非他酮 4.西酞普兰 5.氯米帕明 6.去甲文拉法辛 7. 度洛西汀 8.艾司西酞普兰 9.氟西汀 10.氟伏沙明 11.左旋米那普仑 12.米那普仑 13.米氮平 14.萘法唑酮 15.帕罗西汀 16.瑞波西汀 17.舍曲林 18.曲唑酮 19.文拉法辛 20.维拉唑酮 21.沃替西汀
抗抑郁药的未来
截止2018年10月，共有178个抗抑郁药物在研，进入临床后期的抗抑郁药物包括N-甲-D-天冬氨酸（NMDA）阻断剂，如艾氯胺酮（Esketamine）或拉帕斯汀（Rapastinel）；阿片受体部分激动/拮抗剂，如Alkermes 5461；GABAA受体调节剂，如别孕烯醇酮（Brexanolone）。更进一步的，更具推测性的干预涉及使用迷幻药物如裸盖菇素（psilocybin）。另外，联合用药在难治性抑郁的治疗中也逐渐成为一种发展趋势，有多个联合用药在研。
艾氯胺酮：在早期研究中，通过静脉注射氯胺酮（一种1970年FDA批准用于治疗难治性抑郁症的麻醉剂）获得了一些有希望的结果，NMDA拮抗剂获得了最高的知名度。这导致几家公司试图开发出可获得专利的NMDA拮抗剂用于抑郁症。最可能的第一个候选药物是氯胺酮的对映体之一——艾氯胺酮——由于具有更高的结合亲和力，可以通过鼻内而不是静脉给药。确定TRD2 [治疗难治性抑郁症]以及急性自杀的功效的相关研究已经完成，强生公司计划今年将这些结果提交给FDA批准。
拉帕斯汀：另一种有希望的NMDA拮抗剂拉帕斯汀正在通过临床试验。Rapastinel将开发为预填充的静脉注射剂，能在一分钟内完成注射。
阿片类受体激动剂具有一定的抗抑郁活性，但对它的耐受性很快会提高——这就需要使用者服药剂量越来越大。部分阿片受体激动剂与纯阿片类拮抗剂联合使用能否在连续剂量下提供足够的疗效和安全性？一种含有丁丙诺啡（μ-和κ-阿片类药物部分激动剂）以及samidorphan（一种μ-阿片类拮抗剂）的联合用药目前正在由FDA审查。2期公布的试验表明，在低剂量（2mg丁丙诺啡和2mg samidorphan）的情况下，它们作为治疗难治性抑郁症的辅助药物是有效的。
别孕烯醇酮（Brexanolone）是一种静脉注射的allopregnanolone，一种γ-氨基丁酸（GABAA）受体的正向变构调节剂，已被研究用于治疗产后抑郁症。早期发展集中在静脉输液系统和产后抑郁症的独特目标人群，但是针对GABAA受体的新概念，可能会对现有抗抑郁药反应不足的更广泛的抑郁患者群体产生疗效，口服制剂SAGE-217正处于早期临床试验阶段。
虽然在FDA批准的研发过程中，致幻剂，特别是裸盖菇素，已被用于治疗难治性抑郁症。一项针对终末期癌症患者的小型双盲试验显示，裸盖菇素对抑郁和焦虑具有显著的缓解作用。一项针对难治性抑郁患者的开放标签研究表明，在两次剂量的裸盖菇素后6个月内可获得持久的益处。一项神经影像学研究支持这样的观点，即暴露于裸盖菇素后，特定大脑区域内静息状态功能连接的变化可能是抑郁症状缓解的原因。
这些治疗方法中哪一些将进入市场？目前尚不清楚，但令人欣慰的是，许多治疗难治性抑郁症的新范式正在研究发展中，包括新型生物制剂的开发、新型靶点药物的探索以及老药新用/开拓抗抑郁适应症等。抗抑郁药的未来，我们拭目以待！
1. www.hsmap.com
2. JAMA Psychiatry. 2018 Feb 1;75(2):139-48.
3. Psychopharmacology (Berl). 2018 Feb;235(2):399-408.
4. Sci Rep. 2017 Oct 13;7(1):13187.
5. Cipriani, A, Furukawa, TA, Salanti, G et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018.
6. Aaronson ST. Beyond the monoamines: The future of antidepressants. MDedge. August 16, 2018.
大话精神编译，转载请联系编辑部授权。
投稿及医学服务请联系微信：dahuajingshen
或邮箱：dahuajingshen@126.com
长按二维码，关注大话精神