JAMA Psychiatry：治疗抑郁症和成瘾有效的药物组合

药物滥用和抑郁症状在许多患者中很常见，同时治疗这两种疾病的努力收效甚微。耶鲁大学(Yale University)研究人员的一项初步研究表明，纳曲酮和氯胺酮的组合可以帮助治疗成瘾和抑郁的症状。

氯胺酮具有快速、强效的抗抑郁作用。然而，氯胺酮的滥用仍然令人担忧。最近的一份初步报告显示氯胺酮的抗抑郁作用可能依赖于阿片类受体的刺激，这使得滥用担忧进一步加剧。而1月9日发表在《美国医学会精神病学》（JAMA Psychiatry）杂志上的一项初步研究却表明，氯胺酮的抗抑郁作用不会因纳曲酮预处理而减弱。因此，阿片类受体拮抗剂与氯胺酮的联合应用可能是一种降低抑郁症患者药物滥用风险的策略。

方法

招募了5名患有重度抑郁症和酒精使用障碍的患进行问卷调查，并获取了患者的知情同意。在这项8周的开放标签试点研究中，患者接受注射纳曲酮(380毫克一次，在首次输注氯胺酮前2-6天)和重复静脉注射氯胺酮治疗(0.5毫克/千克，每周一次，持续4周；共4次输注)。

研究分为两个阶段：(1)4周氯胺酮治疗阶段和(2)4周随访阶段。所有患者在第一次输注氯胺酮前戒酒5天或更长时间。主要结果测量是临床反应，定义为输注后4小时Montgomery-Åsberg抑郁评定量表评分较基线有50%或更高的改善。

结果

联合纳曲酮和氯胺酮可减少抑郁症状。如图显示，60%(5/3)的患者在首次注射氯胺酮后符合反应标准，100%(5/5)的患者在第4次输注后符合反应标准，尽管有1名患者在重新接受2次氯胺酮输注后退出了试验。表格显示，在联合治疗后抑郁症状改善了57%-92%。此外，80%(5/4)的患者报告了他们的酒精渴求和消耗量有所改善。联合治疗具有良好的安全性，试验中没有报告严重的副作用。

图 纳曲酮与氯胺酮联合治疗期间，从基线到第四次氯胺酮输注时的抑郁症状

表 纳曲酮和氯胺酮联合治疗前后的抑郁症状

讨论

试验数据表明，纳曲酮预处理不会干扰氯胺酮的抗抑郁作用，并可能增强共患酒精使用障碍的治疗效果。这一结果与Williams等人报道的结果相冲突，Williams等人用50 mg纳曲酮预处理，结果发现氯胺酮的临床反应率从71%(7/5)降至0%(7/0)。由于Williams等人在输注后4小时内没有提供抑郁评分，因此无法检查50毫克口服纳曲酮是否会在4小时内缓解酮胺反应。

该研究结果与健康个体的早期研究结果一致，表明抗抑郁剂量的氯胺酮的行为效应未被25 mg纳曲酮预处理改变，以及一些临床前证据表明氯胺酮异构体可能是μ阿片受体的弱部分激动剂。

研究结果提出了一种可能性，即对于那些因药物滥用而并发抑郁症的人来说，氯胺酮和纳曲酮的联合使用可能是一种最佳治疗策略。这项研究也挑战了氯胺酮可能通过刺激阿片类受体产生抗抑郁作用的观点。

当然，还需要进行更大规模的随机临床试验，以更好地了解激活受体刺激是否有助于氯胺酮的抗抑郁作用。如果是这样，那么就需要进行临床前研究，以帮助我们理解阿片类药物的这一作用及其对未来抗抑郁药物快速治疗的影响。

参考文献

Gihyun Yoon,et al. Association of Combined Naltrexone and Ketamine With Depressive Symptoms in a Case series of  Patients With Depression and Alcohol Use Disorder. JAMA Psychiatry. Published online January 9, 2019. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.3990

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