纳入130万人的国际研究确定了与失眠有关的脑细胞
一个国际研究小组首次确定了大脑中介导失眠遗传风险的细胞类型、区域和生物过程。这是通过对130万人的DNA和睡眠特征进行评估而实现的。发表于《自然遗传学》（Nature Genetics）上的这一发现是理解失眠生物学机制的重要一步。
失眠是最常见的疾病之一。每10个人中就有1个人遭受长期不良睡眠，全球有7.7亿人患有慢性失眠症。失眠对心血管、代谢、情绪和神经退行性疾病的风险和严重程度有显著影响。尽管证据表明失眠有相当多的遗传成分(遗传率为38-59%)，但迄今为止，在调节失眠风险方面，只有少量的基因位点被识别。
阿姆斯特丹统计遗传学教授Danielle Posthuma (VU Amsterdam/Amsterdam UMC)和神经生理学教授Eus Van Someren(荷兰神经科学研究所)召集了包括UK Biobank和总部位于美国的23 and Me公司在内的一大批科学家和机构，共同研究失眠风险基因在大脑中的作用。他们一起收集了1,331,010人提供的DNA和睡眠数据，这是迄今为止最大的基因数据集。
病因根植于大脑
虽然治疗能缓解症状，但大多数患者觉得他们仍然容易受到睡眠不佳的困扰。失眠症的易感性具有家族遗传性，到目前为止，研究人员只发现了一些与这种易感性有关的基因，但还不确定失眠症风险基因在大脑的哪个部位发挥作用。
本研究中，研究人员确定了956个基因，202个风险位点，其中的变异导致了失眠的发生。随后他们又广泛地研究了哪些生物过程、细胞类型和大脑区域利用了这些基因。
图 1：1,331,010例失眠症患者的基因和基因集分析
Gene set analyses were performed with MAGMA. The red line shows the Bonferroni significance threshold (P<0.05/7,473 gene sets=6.7×10-6), correcting for the total number of tested gene sets. The red bars indicate the significant gene sets.
结果发现，这些基因的一部分在轴突的功能中起着重要作用，轴突是脑细胞的长突起，使细胞间能够相互交流。失眠风险基因的另一个重要部分活跃于额叶皮层和大脑皮层下核的特定细胞类型。最近，在对失眠患者进行的脑成像研究中，这些大脑区域也被标记为可疑区域。因此，研究结果似乎是一致的。
图2：基于GWAS与失眠相关的脑组织和细胞类型综述
For each associated gene set,the top five genes driving the association are reported for each brain area and cell type.The results for the GTEx brain tissue type gene expression are shown on the left side,whereas the results from the level 2 single-cell gene expression are shown on the right.
失眠与特定的细胞类型有关
研究表明，失眠和许多其他神经精神疾病一样，受到数百种基因的影响。研究人员用一种新方法进行了研究，这种方法使我们能够识别特定类型的脑细胞，比如所谓的中型多刺神经元。
这些发现是一个突破，因为我们现在可以首次开始在实验室中寻找单个脑细胞的潜在机制。我们现在可以开始了解大脑中分子和细胞的微观层面的情况，这是非常有趣的。
图3：六种睡眠相关特征的全基因组分析
The y axis shows the negative log10-transformed SNP two-sided P value from a linear or logistic regression model,and the x axis the base-pair position of the SNPs on each chromosome.The red line indicates the Bonferroni-corrected significance threshold(P<5×10-8).
与其他睡眠特征相比，失眠在遗传上与精神疾病更有关
研究人员将失眠的风险基因与其他特征和疾病的风险基因进行了比较。令人惊讶的是，他们发现在其他睡眠特征的个体差异(如早起的人或夜猫子)中，基因几乎没有重叠。相反，与抑郁和焦虑在基因上有很强的相似性。
图4：失眠与其他睡眠相关特征以及精神和代谢特征的基因重叠
这是一个非常重要的发现，因为我们一直在调节睡眠的大脑回路中寻找失眠的原因，现在需要把注意力转移到控制情绪、压力和紧张的神经回路上。我们在这个方向上取得的第一个成果已经非常显著。这项研究在理解失眠的遗传背景方面向前迈进了一大步。研究结果强调，失眠是一种严重的疾病，因为它与精神疾病和代谢紊乱（包括肥胖、糖尿病等）具有共同的遗传风险。
Jansen PR,Watanabe K,et al. Genome-wideanalysis of insomnia in 1,331,010 individuals identifies new risk loci andfunctional pathways , Nature Genetics (2019). DOI: 10.1038/s41588-018-0333-3
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