新型药物模仿氯胺酮治疗抑郁症的效果
耶鲁大学领导的一项新研究显示，一种新的小分子药物在小鼠身上测试时产生了一种类似氯胺酮的快速抗抑郁反应。该研究发表在4月16日的《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation )上。
这种名为NV-5138的药物，在啮齿类动物模型中的效果模仿了麻醉剂氯胺酮的快速作用。氯胺酮最近被FDA批准用于对其他药物无反应的抑郁症患者。然而，使用氯胺酮和艾司氯胺酮仍然存在安全隐患，这两种药物都有可能诱发类似精神病的状态，也有可能被滥用。
研究者称，这一研究提出了开发一种新药的可能性，比如NV-5138，这种新药不仅反应迅速，而且比目前的氯胺酮配方更有效、更安全。
慢性抑郁症的特征是突触和脑细胞之间失去联系。这项新的研究表明，给小鼠服用NV-5138一天后，树突棘的数量增加。NV-5138是一种实验性小分子药物，模仿氯胺酮对抑郁症的作用。上图显示了NV-5138治疗前(上)和治疗后(下)内侧前额叶皮质的脊髓突触密度。(图片来源：耶鲁大学)
临床前研究表明，快速作用的抗抑郁药，包括氯胺酮，需要刺激mTORC1（雷帕霉素作用靶点复合物1）信号。该通路受神经元活动、内分泌和代谢信号的调控，尤其是氨基酸亮氨酸，亮氨酸通过与上游调节因子sestrin结合激活mTORC1信号传导。Sestrins是一类进化上保守的蛋白质家族，它们作为代谢稳态的重要调节剂，抑制氧化应激，参与一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)-哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)信号通路等重要活动。
在这项新研究中，研究人员检测了NV-5138的抗抑郁作用，这是一种新型的高选择性sestrin小分子调节剂，可以穿透血脑屏障。结果表明，单剂量的NV-5138产生快速和持久的抗抑郁作用，并迅速逆转由长期压力暴露引起的快感缺乏。NV-5138的抗抑郁作用需要BDNF释放。NV-5138给药迅速增加了mPFC中的突触数量和功能，并逆转了由慢性应激引起的突触缺陷。
这种实验药物并不像氯胺酮那样直接刺激神经元活动，但与氯胺酮一样，它刺激神经元之间突触或连接的生长，而突触或连接的缺失与慢性应激和抑郁有关。在快感缺乏症小鼠模型中，施用NV-5138后可观察到突触连接标记物迅速恢复，快感缺乏症是抑郁症的核心症状，其特征是无法体验快乐。小鼠服用单剂量的药物后，其他与抑郁相关的行为也有明显改善。
总之，该结果表明，NV-5138通过激活mTORC1通路和BDNF信号传导，产生快速的突触和抗抑郁行为反应，表明sestrin的药理学调节是快速作用抗抑郁药物开发的一种新方法。该药物由资助这项研究的Navitor Pharmaceuticals Inc.开发，目前正在对人类患者进行I期测试。
Taro Kato et al. Sestrin modulator NV-5138produces rapid antidepressant effects via direct mTORC1 activation, Journal ofClinical Investigation (2019). DOI: 10.1172/JCI126859
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