2019 AIMS指南：绝经期睡眠障碍的治疗「临床必备 」

摘要

失眠、血管舒缩性症状(VMS)和抑郁常常在绝经后同时出现，从而导致健康问题和生活质量下降。本指南通过对相关文献进行系统回顾，旨在为绝经后睡眠障碍的治疗提供循证建议。主要分析了VMS、失眠、昼夜节律紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和不宁腿综合征(RLS)方面取得的结果。

总的来说，研究表明绝经激素治疗(MHT)可改善VMS、失眠和情绪。几种抗抑郁药可以单独或与MHT联合使用来改善失眠，这些药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）以及米氮平。非药物治疗如认知行为疗法(CBT)和有氧运动对绝经后失眠症也有长期疗效。持续气道正压通气(CPAP)和下颌前伸矫治器(MADs)均可降低绝经后阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血压和皮质醇水平。然而，关于绝经后不宁腿综合征的MHT的数据存在矛盾。

绝经期的睡眠障碍

在女性中，随着年龄的增长和绝经期的过渡，睡眠障碍的发病率也在增加。全国妇女健康研究(SWAN)发现，绝经期过渡的进展与自我报告的睡眠障碍增加相关。绝经期睡眠障碍包括入睡或继续入睡困难、夜间醒来频率较高以及质量差的非恢复性睡眠等。其他主要的睡眠障碍在绝经前后似乎也在增加，包括阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，轻度至中度OSA患病率为45.2%，重度OSA (AHI>30)患病率为10.1%，以及与睡眠有关的运动障碍。在绝经后的几年中，周期性腿部运动障碍(PLMD)和不宁腿综合征(RLS)的患病率和严重程度均有所增加。

绝经期睡眠障碍被归因于以下几个因素：衰老的生理变化、绝经相关症状、压力、情绪症状(如抑郁和焦虑)以及慢性健康问题。绝经期的睡眠问题是血管舒缩性症状(VMS)干扰睡眠的结果，亦或是两个独立的症状，目前尚不清楚。

由意大利睡眠医学协会(AIMS)于2017年发布了这项关于绝经后睡眠障碍治疗的立场声明和指南，该立场声明来自系统的文献综述。在以下内容中，我们主要讨论血管舒缩症状，失眠，昼夜节律障碍，阻塞性睡眠呼吸暂停和不宁腿综合征的治疗。

1、睡眠障碍，血管舒缩症状(VMS)，绝经激素治疗(MHT)和非激素选择

已知基于雌激素的疗法在治疗绝经后相关症状和改善绝经后妇女的生活质量方面是有益的，并且在国家和国际指南中被推荐。在未接受子宫切除术的女性中，不论是否使用孕酮/孕激素，雌激素治疗VMS都非常有效，从而通过多米诺骨牌效应间接改善了睡眠质量。此外，多项研究表明，MHT还可减轻抑郁症状，这也可能影响围绝经期和绝经后妇女的睡眠。因此，MHT是治疗绝经期失眠的推荐方法之一。它可以提高睡眠质量和生活质量。

关于非激素药物治疗，某些抗抑郁药和情绪稳定剂(如文拉法辛和加巴喷丁)可以改善情绪和VMS，但可能对失眠症状产生负面影响。几项试验表明，文拉法辛，一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，可以降低绝经后健康妇女和乳腺癌幸存者的VMS。在随机对照试验中，还发现其他抗抑郁药物，如艾司西酞普兰，也能改善潮热症状。

在所有非药理学方法中，认知行为治疗(CBT)是任何年龄的成人慢性失眠的一线治疗方法，其他干预措施包括高强度运动、催眠、瑜伽和按摩疗法。评估有氧训练对绝经期症状和睡眠质量影响的研究很少。

总之，激素和非激素治疗已被证明是有益的，治疗的选择需要考虑患者的合并症和个人喜好进行。

2、失眠

绝经过渡期失眠症的治疗是改善幸福感的优先事项，因为它影响白天的功能、生活质量和健康。绝经期失眠的治疗包括睡眠卫生、行为干预和药物治疗，主要是催眠药。很少有药理学研究关注这一特定人群，但这些研究在安眠药、抗抑郁药、褪黑激素、抗精神病药和激素治疗方面显示出积极的结果。

γ-氨基丁酸A型(GABA_A)的非苯二氮卓激动剂是这类药物中唯一在随机双盲安慰剂研究中被评估的药物。141例患者服用唑吡坦在4周后有效，而两项研究报道了艾司佐匹克隆3mg在4周时对410例患者和59例患者有效。雷美替胺是褪黑激素MT1和MT2受体的激动剂，已被美国FDA批准用于治疗慢性失眠症。

绝经期妇女的抗抑郁药物研究很少将睡眠作为独立的结果测量。然而，在一项对600名患有中度/重度VMS的绝经期妇女的研究中，帕罗西汀7.5mg可显著减少相关的觉醒，显著增加总睡眠时间。值得注意的是，帕罗西汀被FDA批准用于管理VMS，但在欧洲尚未批准。在其他抗抑郁药物中，米氮平15mg显著改善匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）的得分；西酞普兰与氟西汀相比，能有效改善失眠症状。

使用艾司西酞普兰也进行了四项研究：一项开放的研究显示，艾司西酞普兰(10-20mg)和基于雌激素的疗法在改善32名抑郁症围绝经期妇女的睡眠和VMS方面有类似的效果。一项单盲安慰剂对照研究表明，在25名VMS女性患者中，艾司西酞普兰10-20mg可以改善她们的情绪、睡眠模式、VMS和整体生活质量。此外，在Freeman等人的随机试验中，艾司西酞普兰改善了HF健康绝经妇女的失眠症状和主观睡眠质量。艾司西酞普兰10-20mg/天对VMS有效且耐受性良好，在8周的随访中改善了主观睡眠质量和失眠症状。

动物和人类的一些实验数据支持以下假设：绝经期雌激素缺乏可能导致食欲神经系统过度活跃，并导致焦虑，失眠和VMS。因此，可以假设食欲素受体拮抗剂代表了绝经期症状管理的一种新的非激素策略。

失眠的最初原因可能是荷尔蒙波动和VMS（例如盗汗），但生理觉醒，行为习惯和适应不良的应对可能是永久性因素。失眠的认知行为治疗(CBT-I)针对这些长期存在的行为，并在随机试验中对成年和老年妇女的慢性失眠症显示有效。根据最近的欧洲指南，建议失眠的治疗包括心理治疗、药理学治疗或两者的结合。失眠的一线治疗被认为是CBT-I，它是多模式的，包括认知治疗、行为干预(如睡眠限制和刺激控制)和教育干预(如睡眠卫生)的组合。

其他非药物疗法，例如针灸，正念，反射疗法，运动和瑜伽，在小样本群体中也显示出一些积极的结果，但是这些尚未在较大的研究中得到证实。

3、昼夜节律障碍

昼夜节律紊乱尚未被报道为绝经过渡期的睡眠障碍。没有研究对绝经后妇女进行专门的昼夜节律障碍治疗。进行的少量研究都发现，随着年龄的增长，尤其是绝经期后，褪黑激素水平会下降。此外，一项比较健康绝经前和绝经后妇女的研究发现，绝经后妇女夜间血清黑素水平低于围绝经期妇女。绝经后褪黑激素分泌持续时间较短，而褪黑激素峰值时间无明显差异。此外，绝经后妇女体内褪黑激素水平较低可能与抑郁症状相关。因此，褪黑激素疗法可能对这些相关症状，例如VMS，有良好的效果。

4、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的疾病，其特征是在睡眠过程中咽扩张肌张力下降，导致上呼吸道反复塌陷，从而引起呼吸暂停和低通气。阻塞性事件与间歇性缺氧/高碳酸血症、胸内压改变和睡眠觉醒有关。这些反过来释放出一系列心血管和神经体液过程，包括交感神经系统亢进，心率和血压激增，心肌壁压力，氧化应激，系统性炎症，血小板聚集和血管内皮功能受损，所有这些都会增加心血管风险。因此，OSA治疗可能在心血管预防策略中发挥关键作用。然而，关于阻塞性睡眠呼吸暂停治疗对女性心血管结果的影响，特别是对绝经后的影响，目前的研究还很少。

5、不宁腿综合症(RLS)

RLS是一种感觉运动神经系统疾病，其特征是在休息时，尤其是在晚上，有移动双腿的冲动。RLS的患病率随着年龄的增长而增加，从儿童的0.5%到70岁以上老人的5%。在40岁以上的成年人中，女性发生RLS的频率是男性的两倍。绝经后症状加重。

关于治疗方面，Montplaisir等报道了普拉克索(0.25-0.75 mg)对7名患者的RLS严重程度的长期积极影响，其中4名患者为女性，平均年龄55.4岁，在治疗1个月和治疗7.8个月后进行了评估。虽然MHT是VMS的一种有效治疗方法，但在RLS中尚未发现益处。根据这些研究，我们同意Manconi等人的观点，即关于MHT的现有数据不足以支持其作为绝经后RLS的可行方法。

最后，一项初步的随机试验报告了20名绝经后妇女参加8周柔和瑜伽训练的有益效果，以及对13名妇女进行的初步研究，我们正在等待进一步的数据。

总结和建议

• 绝经期睡眠障碍有多种表现形式，不仅包括失眠，还包括呼吸和运动障碍。血管舒缩性症状(VMS)对绝经后妇女的睡眠、情绪和生活质量有很大影响。治疗需要个体化，同时考虑到共病和偏好。
  

• 失眠本身对认知行为疗法（CBT-I）、绝经激素治疗(MHT)和艾司西酞普兰的反应最好。具有不同治疗靶点的新药正在研发中。
  

• 褪黑激素可以稳定昼夜节律，同时帮助失眠症状和VMS。

• 持续正压通气（CPAP）和下颌前伸矫治器(MAD)治疗可降低阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者的高血压负担，但对睡眠质量和死亡风险无显著影响。

• MHT治疗不宁腿综合症(RLS)和周期性腿动（PLMs）的数据相互矛盾。MHT可能具有预防作用，而不是一种治疗选择。

• 有必要进行充分的随机对照试验和队列研究，以更好地了解绝经期睡眠障碍的影响，并增加治疗策略的证据基础。

参考文献

Silvestri R, Aricò I, Bonanni E, et al. Italian Association of Sleep Medicine (AIMS) position statement and guideline on the treatment of menopausal sleep disorders[J]. Maturitas, 2019.

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