JAMA Psychiatry：抗抑郁药安全吗？「研究速递 」

抗抑郁药被用于治疗精神病学中的许多疾病，包括情绪障碍、焦虑障碍、创伤后应激障碍、强迫症和饮食障碍。越来越多的证据表明，世界范围内抗抑郁药物的使用在增加，然而，它们的安全性是目前最热门的争议之一。

随机对照试验(RCT)仍然是评估治疗干预的有效性和可接受性的金标准，但观察性研究可以通过提供大量不良健康结果的长期数据来补充RCT，这在RCT中是不可能获得的(对于罕见事件尤其如此)。

到目前为止，已经发表了有关抗抑郁药安全性的观察性研究的一些荟萃分析，Dragioti及其同事汇总了45项观察性研究的荟萃分析结果，观察了抗抑郁药的副作用，关注了抗抑郁药的潜在危害，结果发表于JAMAPsychiatry杂志上。他们还量化了其发现的可信度(这是一个非常重要的问题，因为观察性研究结果具有内在不确定性)。

方法

在这篇综述中，作者试图回答使用抗抑郁药是否与不良事件相关，以及这种关联背后的证据的可信度。研究方案在PROSPERO上注册(CRD42018103462)。

作者分析了发表的观察性研究的荟萃分析数据，这些研究采用队列或病例对照研究设计，评估了抗抑郁药的使用或暴露与不良健康结果之间的关系。他们根据样本量、关联强度和对偏倚的评估，将证据分为有说服力的、高度暗示性的、暗示性的、弱的或不显著的。他们搜索了PubMed、Scopus和PsycINFO，从数据库建立到2019年4月5日之间的相关文献，没有年龄、性别、人口和医疗状况的限制。

根据证据综合的高水平方法学，两位独立的审稿人记录数据并评估纳入的meta分析的质量。使用AMSTAR 2评估(一种用于评估系统评价的度量工具)。对于每个关联，作者提取每个荟萃分析中包含的各个研究的效应量，并使用随机效应模型重复荟萃分析来计算合并效应量和95%置信区间。用I2统计量评估异质性。调查了小型研究的效应偏倚，并将过度显著性偏倚设置为P≤.10(该测试旨在评估已发表的荟萃分析是否包含虚假阳性结果)。对证据的可信度和敏感性分析也进行了评估。

结果

作者共审查了252篇全文文章(来自电子搜索确定的4471项研究)，最后包括45项荟萃分析(17.9%)，对应于695项研究，它们描述了120种关联，包括来自1012个个体效应大小估算值的数据。 

• 使用随机效应模型，120个关联中有74个(61.7%)在名义上有统计学意义。
• 52个关联(43.4%)具有较大的异质性(I2> 50%)，而17个关联(14.2%)具有较小的研究效应，9个关联(7.5%)存在显著性偏倚。
  
• 主要和敏感性分析均得出令人信服的证据，表明抗抑郁药的使用与以下有关：儿童和青少年自杀未遂或自杀完成的风险；怀孕前和怀孕期间抗抑郁药暴露与自闭症谱系障碍；早产；较低的Apgar分数。 
• 在敏感性分析后，这些相关性均未得到有说服力的证据支持，该证据已根据适应症进行了调整。

这篇综述确定了抗抑郁药与年轻人自杀、自闭症、早产和低Apgar评分之间的关联，但是这些关联在考虑了混杂因素之后就消失了。

结论

这项研究的结果表明，大多数与抗抑郁药物使用相关的公认的不良健康结果，可能没有令人信服的证据支持，而适应症的混淆可能会改变少数与令人信服的证据相关的结果。

作者得出的结论是：抗抑郁药物的使用对精神疾病的治疗似乎是安全的，但是需要更多针对潜在疾病的研究，以明确适应症和其他偏见的混杂程度。他们还补充说，从这篇综述中没有发现抗抑郁药物的绝对禁忌症。

所以说，这项新的综合性观察性研究表明，抗抑郁药物对大多数精神健康有问题的人是安全的。

优势和局限性

这项综述是由一个由国际知名研究人员组成的团队进行的。证据综合如系统综述和荟萃分析，为临床研究转化为决策提供了一个严谨和透明的知识库，总括性综述是对以前发表的系统综述或荟萃分析的综述。因此，它们代表了目前可用的证据合成的最高水平，并且在生物医学文献中越来越有影响力。但是，需要有关于如何进行全面审查的实用指南，以便对其进行严格评估。

全面审查需要考虑的10个关键点： 

• 确保全面审查是真正需要的；

• 预先指定协议；

• 明确定义感兴趣的变量；

• 估计共同效应的大小；

• 报告异质性和潜在的偏差；

• 对证据进行分层；

• 进行敏感性分析；

• 报告结果透明；

• 使用适当的软件；

• 确认局限性。

Dragioti等人的这篇新论文符合这些标准，但是对如何进行全面审查的真正理解相对有限。研究人员、临床医生和政策制定者应该利用这些关键点，特别是在精神病学以及更广泛的医学领域，为总括性综述的规划、实施和报告提供信息。

为了正确回答抗抑郁药是否安全的问题，需要考虑的一个重要组成部分是特定不良反应的个人负担。为了获得这些信息，我们需要让有过抗抑郁经历的人参与进来，并收集他们的反馈。

超越观察性数据

本综述主要关注队列研究和病例对照研究。考虑到这篇综述的广泛范围(抗抑郁药在广泛的临床诊断中使用)，作者决定限制研究的类型是可以理解的。然而，我们认为关于副作用的最佳信息也应该包括来自随机对照试验的数据。如果我们想在个体患者水平上确定影响的具体预测因素，随机化和观察性数据都是重要的：应使用随机化研究来评估影响因素，并使用观察性数据来确定预后因素。

PETRUSHKA项目(结合个体选择、风险和大数据对单相抑郁患者进行个体化抗抑郁治疗)旨在分析从多个抗抑郁临床试验中获得的个体参与数据，以及关于抑郁和抗抑郁药物的真实数据集。这种创新的方法可能提供相对有效性、可接受性和耐受性的更准确的干预措施，而且还可以提供“个体化”的预测，即对特定治疗有反应和出现特定副作用的可能性。

要做到这一点，队列研究和病例对照研究可能不是真实世界数据的最佳信息来源。我们需要大型数据集，这些数据集可以收集常规数据，并且可以相互链接。

对实践的启示

这篇综述报告对实践的主要影响之一是作者在摘要中所写的内容：这项研究的结果表明，声称的与抗抑郁药相关的不良健康结果可能没有强有力的证据支持，而且可能因适应症混淆而被夸大；目前没有令人信服的证据支持使用抗抑郁药物的绝对禁忌症。

这只是一个起点，并不是关于抗抑郁药耐受性的整个临床问题的最终答案。我们需要将抗抑郁药物治疗个性化，利用现有的最佳证据(观察性、随机化和真实世界的数据)来指导临床医生、患者和护理人员的决策；并把这些信息纳入到他们对特定不良事件的偏好和理解中。

为此，我们需要行业和学术界实质性合作，从现有的研究和数据库中获取患者的个人数据。我们在其他医学领域的同事已经这样做了。留给我们的时间已经不多了，是时候继续前进了，我们需要快速行动。否则，我们将错过改善国家卫生系统中所有患者预后的独特机会，这是我们作为临床医生和研究人员的最终和最重要的目标。

参考文献

Dragioti E, Solmi M, Favaro A, et al.(2019) Association of Antidepressant Use With Adverse Health Outcomes: ASystematic Umbrella Review. JAMA Psychiatry. Published online October 02, 2019.doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.2859

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