安慰剂在精神分裂症复发预防研究中的应用：科学还是有悖伦理?「研究争论 」

安慰剂对照的复发预防研究(PCRPS)最近被指冗余，被认为是不必要的，因此在伦理上是不允许的。PCRPS背后的比较逻辑也受到质疑，因为他们采用不同的方法学程序，例如随机化之前的治疗持续时间和/或不同的治疗中止策略。此外，戒断综合征和其他重叠现象(如反弹效应)与复发(作为主要终点)无法有效区分，因此具有很高的混杂潜力，这似乎是一个真正的威胁。

然而，复发及其预防仍然是精神分裂症及相关疾病的一个重要课题。因此，即使PCRPS引起了道德上的不安，但在我们完全放弃它们之前，有几个问题需要考虑。

首先，关于抗精神病治疗仍有许多未解决的问题。大多数抗精神病药物的疗效和有效性是在短期研究中确定的；关于它们的长期使用和预防效果，仍有许多问题，例如：

• 1、哪些人长期服用抗精神病药物却几乎没有额外的益处而是承受着极大的负担？这些人来自精神分裂症连续体的两端，即那些具有好的结局(无论治疗干预如何)和最差结局的人(某些对治疗有抵抗力的亚组)。换句话说，一定比例的用户没有复发，因为这群人不会复发；而在其他比例的用户中，绝大部分都无法实现缓解，因此没有预防复发的可能。

• 2、它们的直接和累积副作用的长期影响是什么？预防使用的干预措施必须非常安全和可耐受。到目前为止，支持预防性使用抗精神病药物超过2年，3年的证据相当缺乏。

• 3、在抗精神病治疗方面，什么才是真正有益的长期结果？它们是如何实现的？客观/临床康复与主观/个人康复的概念之间存在显著差异。降低复发风险仅部分改善长期疗效，因为预防复发只是恢复的一部分。此外，抗精神病药物对疾病的一些核心特征（如认知和阴性症状等）没有直接的治疗作用，因此缓解和复发的概念在一开始就相对化。

其次，在精神分裂症研究中确实存在安慰剂的方法学问题。这些包括结果的高度变异性，包括安慰剂反应的变异性。此外，安慰剂反应已被选为治疗反应的最强预测因子。尽管这些方法学问题常用来证明排除安慰剂的合理性，但由于它们破坏了研究的内部有效性，因此也可以正确地用于相反的主张。

第三，关于如何构建和进行PCRPS的可靠替代方案尚无共识。可能的替代方法包括某种形式的受控/实验方法（活性比较剂）；或不受控制/观测的方法。

如果我们决定用活性比较剂代替安慰剂，那么问题仍然在于哪种药物应被视为“黄金标准”，因为抗精神病药在其长期风险-获益方面存在显著差异，而没有一种抗精神病药在多个领域结果中显示出明显的优势。这种情况下促进了安慰剂的使用。即使我们决定在PCRPS使用活性比较剂代替安慰剂，但在使用“新的”活性比较剂时，我们也面临治疗反应不确定的风险。换句话说，我们不确定患者对“新”药物的反应，某种形式的停药，以及所有相关的伦理和方法上的缺陷。在选择维持干预措施时，临床医生通常会倾向于根据个人（而不是“抗精神病药”）的需要提供最能耐受的药物。

观察替代方法有某些明显的局限性，如数据收集过程的可允许性和可靠性，以及潜在混杂因素的匹配和控制问题。此外，标准化也有困难；一些长期的结果是与环境密切相关的，例如与心理社会功能相关的结果。

因此，为了能够满足关键需求，实验替代品需要“更宽松”（在外部更有效），观察需要更“可控”（在内部有效），并且普遍降低其可解释性。因此，即使PCRPS目前使用基于有缺陷的逻辑，而不是主要专注于解决那些关键需求，但将安慰剂对照判断为普遍不恰当，还为时过早。此外，尽管有所有局限性，但安慰剂仍被认为是科学方法论的最有力保障。否则，如果我们一致认为PCRPS不合理，那么就有可能甚至无法弄清可靠的临床病程和治疗反应预测指标。

第四，尽管在临床研究中会“谨慎地”采用安慰剂对照的方法，但只要标准治疗不能有效地改善患者生活质量和寿命，和/或对安全性有不利影响并因此存在依从性问题，那么安慰剂对照的争议就会存在。如果不阐明前面提到的科学问题，就不能清楚地理解和强调有关PCRPS的道德问题。关于PCRPS中安慰剂可允许性的讨论，可以将其与临终决策中的伦理讨论相提并论。在临终决策中，保留和退出被视为伦理上等价的程序。

参考文献

Ćurković M, Borovečki A. The use of placebo in schizophrenia relapse prevention studies: scientific or ethical debate?[J]. Acta Psychiatrica Scandinavica, 2019, 140(4): 386-387.

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