​奥氮平治疗精神分裂症的疗效：过去、现在和未来（上）「研究综述」

奥氮平是一种非典型的抗精神病药物，1996年9月首次被美国FDA批准用于治疗精神分裂症。奥氮平和非典型类药物的应用为精神科医生提供了降低运动不良反应风险的治疗选择。荟萃分析表明，与典型和一些非典型抗精神病药物相比，奥氮平治疗精神分裂症具有良好的疗效和最小的锥体外系不良反应。然而，由于代谢失调和体重增加的风险，大多数指南将奥氮平作为治疗精神分裂症的第二选择。这与氯氮平类似，尽管氯氮平在治疗难治性症状方面具有确定的疗效，但出于安全考虑，氯氮平被排在最后。

许多经验丰富的临床医生认为，奥氮平在现有的抗精神病药物中具有明显的良好疗效，因此继续为精神分裂症患者处方该药。本综述重新审视了口服奥氮平在成人精神分裂症治疗中的作用。

初步发现和临床前数据

奥氮平最初是在寻找一种不需要血液学监测的类似氯氮平的化学物质时被发现的。在研究氯氮平一个苯环上的一系列噻吩异构体时，发现了噻吩并-苯二氮杂卓类似物（奥氮平），通过体外测定确定了奥氮平的受体亲和力，并经体内功能实验证实。奥氮平对D1，D2，D4，5HT2A，5HT2C，5HT3，α-1肾上腺素能，组胺能和毒蕈碱受体具有高亲和力，这与氯氮平相似。

在功能研究中，奥氮平是5 -羟色胺和D2受体的强效拮抗剂，提示它可能是一种有用的抗精神病药物。在动物模型中，奥氮平可拮抗阿扑吗啡引起的攀爬和条件性回避反应，提示多巴胺能效应。对5-羟色胺诱发的头抽动的拮抗作用和对氧代苯丙氨酸引起的震颤的阻断分别表明了5-羟色胺能和抗胆碱能的活性。此外，尽管没有直接结合，但研究表明奥氮平可以调节N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体。这些临床前研究提供了强有力的证据，表明奥氮平可能是一种有效的抗精神病药物。奥氮平的临床药代动力学特征支持每日口服一次，起始剂量为5-10mg，目标剂量为10mg/天，最大剂量为20mg/天。

奥氮平治疗精神分裂症的批准最初是基于短期对照试验(6周)的数据。随后对符合DSM-III-R/DSM-IV精神分裂症标准的成人进行了一项为期8个月的长期维持试验。奥氮平自20多年前获得批准以来，一直是同类药物中被研究最多的药物之一，因此在精神分裂症和其他适应症患者中产生了大量疗效和安全性的临床数据。

抗精神病作用的评估

精神分裂症是一种慢性疾病，具有不同的精神病理和疾病的多个阶段。因此，在评估短期和长期治疗的益处时，必须考虑许多因素。精神分裂症精神病理症状的改善通常采用18项简要精神病学评定量表(BPRS)、临床总体印象量表(CGI)或30项阳性和阴性综合征量表(PANSS)进行评估。另一种公认的治疗效果评估方法是全因停药，它不仅考虑疗效和耐受性，还考虑患者的经历。

在此，我们总结了奥氮平在精神分裂症不同治疗阶段疗效的关键证据（表1）。

表1 评估奥氮平疗效的首发，急性，慢性/维持性治疗及针对难治性精神分裂症患者的试验

首发精神分裂症

首次出现精神病发作的患者需要及时服用有效的抗精神病药物，以尽量减少精神病未经治疗的时间。

几项研究提供了奥氮平对首发精神分裂症患者有效的证据。值得注意的是，与其他抗精神病药物相比，奥氮平治疗的患者中断治疗的可能性更小。在大规模的欧洲首发精神分裂症试验(EUFEST)中，与氟哌啶醇(72%)、喹硫平(53%)、齐拉西酮(45%)和氨磺必利(40%)相比，奥氮平在1年的全因停药率(图1)最低(33%)。在另一项试验中，使用奥氮平（23%）的患者在2年时的存活率是氟哌啶醇（12%）的近2倍。在这两项研究中，奥氮平治疗与更有利的疗效相关，因为与其他抗精神病药物相比，奥氮平治疗期间由于缺乏疗效而导致的停药率大大降低(14-19% vs 25-48%)。一项事后分析研究了EUFEST的全因停药率，发现与氟哌啶醇相比，奥氮平治疗所需的治疗（NNT）数量为4。

还观察到其他几个与疗效相关的结果指标也有显著改善。与氟哌啶醇相比，奥氮平对BPRS总评分有更大的改善，奥氮平组临床反应(定义为BPRS总评分较基线提高≥40%)是氟哌啶醇的2倍以上(分别为67%和29%; NNT=3)。与喹硫平相比，奥氮平在1年的随访中显著降低了PANSS阳性子量表评分。在EUFEST的研究中，奥氮平与氟哌啶醇相比，在PANSS评分降低方面有数值上的差异，但无统计学意义。然而，缓解率明显有利于奥氮平(57% vs 44%; NNT=8)。此外，在首发精神分裂症患者中，与氟哌啶醇、喹硫平和氨磺必利利相比，在治疗的前3个月中，奥氮平显著减少了1个月和3个月时的敌对性。

图1 跨研究中抗精神病药物的至停药时间。与其他第一代和第二代抗精神病药相比，奥氮平至停药时间持续更长。

精神分裂症患者的急性发作

在精神分裂症急性发作期，患者会出现多种阳性症状，包括妄想、幻觉和思维障碍，这些症状可能与其他相关行为(如躁动和攻击)同时出现。此外，阴性和情感性症状可能是干预的重点。在病情加重期间，治疗的目标是尽快减轻精神病的严重程度和相关症状，并制定短期和长期的治疗计划，以防止复发和减缓或限制疾病的进展。

奥氮平治疗急性精神分裂症的初始疗效是基于4项关键的、为期6周的双盲试验的数据，在这些试验中，与安慰剂和氟哌啶醇相比，奥氮平对BPRS总分的降低显著或在数值上更大。随后，使用PANSS在几项随机双盲研究中证实了奥氮平治疗急性发作的疗效。与首发精神分裂症患者的发现相似，在一项专门针对精神分裂症患者的身体攻击行为的研究中，奥氮平也被报道在减少攻击性行为方面比氟哌啶醇更有效。

荟萃分析支持奥氮平治疗急性发作的疗效，该分析包括对15个第一代和第二代抗精神病药物的212项随机对照研究的直接和间接比较。根据PANSS或BPRS评分的改善，在精神分裂症急性治疗中，奥氮平是4种抗精神病药物(还包括氯氮平、氨磺必利和利培酮)中最有效的选择；并且在5种抗精神病药物(也包括氨磺必利、氯氮平、帕利哌酮和利培酮)中，与全因停药率显著降低有关。

急性治疗之外：长期结果

高达50%的精神分裂症患者在短期内并不坚持治疗，约75%的患者经历复发和持续残疾。因此，长期治疗精神分裂症的重点是持续症状缓解，维持(或改善)患者的功能水平和生活质量，并提高患者长期治疗的依从性。奥氮平的长期有效性已在多个长期结果领域中确立，包括复发预防（根据住院率评估），反应的稳健性（通过缓解率评估）和持久性治疗时间（通过全因停药和主观反应进行评估）。

最初评估奥氮平长期疗效的研究之一是一项扩展研究，该研究针对的是奥氮平急性期试验中对治疗反应良好的患者。1年的复发风险奥氮平为20%，而氟哌啶醇为28%。两项大型研究的数据比较了第一代和第二代抗精神病药的疗效，临床抗精神病药物干预试验(CATIE)和精神分裂症门诊患者健康结果(SOHO)研究一致发现，奥氮平因精神分裂症恶化而住院的比例较低。此外，在CATIE研究中，根据Andreasen标准，奥氮平的缓解率最高(12% vs 其他抗精神病药6-8%)。在SOHO研究中，根据CGI评分，奥氮平的缓解率也是最高的。

调查发现，对医疗保健提供者和患者而言，对精神分裂症阳性症状的改善比避免抗精神病药物的不良副作用（例如体重增加和锥体外系症状）更为重要，尽管更严重的不良事件可能会使这一观点朝另一个方向发展。同样，在对32项精神分裂症试验数据的分析中，停药的主要原因是缺乏疗效，而不是耐受性差。因此，支持奥氮平明显有利疗效的一个关键发现是其治疗的持久性。如图1所示，与其他抗精神病药物相比，奥氮平停药前的持续时间更长。在CATIE研究中，只有15%的病人因为缺乏疗效而停止了奥氮平治疗，相比之下，用其他抗精神病药物治疗的停药比率是24-28%。此外，一项比较奥氮平、利培酮和氟哌啶醇的自然研究发现，与其他抗精神病药物相比，奥奥氮平治疗的患者具有更好的主观反应和依从性。总的来说，这些数据表明，尽管奥氮平有已知的副作用，但与服用其他抗精神病药物的患者相比，服用奥氮平的患者继续治疗的时间更长，这可能是因为奥氮平的优越疗效。

此外，对来自CATIE研究的数据进行事后分析发现，奥氮平对精神分裂症患者的敌对性存在显著差异，这与EUFEST研究对首次发作患者敌对性的事后分析一致。

奥氮平治疗精神分裂症的疗效：过去、现在和未来（下）

明晚继续

参考文献

Citrome L, McEvoy J P, Todtenkopf M S, etal. A commentary on the efficacy of olanzapine for the treatment ofschizophrenia: the past, present, and future[J]. Neuropsychiatric Disease andTreatment, 2019, 15: 2559.

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