关于门诊治疗和患者依从性，抗抑郁药物血药浓度监测揭示了什么?「研究速递 」
在医学上，有两种主要的方法可以改善医疗保健：寻求新的治疗方法和完善现有治疗。在药物治疗过程中，有必要考虑药物的药效学和药代动力学。药代动力学参数的差异与合并症、患者的年龄和性别、吸烟、饮食习惯、其他药物和遗传因素有关。相同剂量的药物，不同患者药代动力学参数的个体差异导致所达到的稳态浓度的差异超过20倍。
低依从性是精神药物长期治疗的另一个主要问题。单相和双相情感障碍的药物不依从性约为10%-60% (中位数为40%)。随着新药物的引入，这一比率并没有显著变化。此外，治疗依从性的测量也是有问题的。
分析和解释精神药物的血浆水平(治疗药物监测[TDM])是改善精神病人治疗的一种手段。使用该方法的基本临床适应症包括对治疗反应不足，怀疑不依从，对治疗耐受性差，以及明显的药物-药物相互作用的可能性。在临床实践中，TDM的标准应用通常不包括验证新的抗抑郁药物的治疗参考范围，而是寻找对治疗反应不足或对治疗耐受性差的可能原因。所获得的数据可以在调整剂量、替换药物和加强依从性之间做出更有针对性的选择。
研究设计
本研究的对象是对SSRIs或文拉法辛缓释剂（ER）的治疗反应不足而导致精神病科住院的一组抑郁或焦虑症患者，目的是验证他们对先前治疗的依从性，以及确定门诊处方的抗抑郁药剂量是否足以达到血浆浓度的治疗参考范围。
使用TDM进行了一项开放的前瞻性试验研究，以评估抗抑郁药物的依从性以及在普通门诊中处方的抗抑郁药是否足量。
患者人群
因抗抑郁药物反应不足而入院的患者包括(1)年龄在18到65岁之间，根据ICD-10诊断为焦虑或抑郁障碍；(2)患者已接受SSRIs或文拉法辛ER单药治疗或与其他精神药物或躯体药物联合用药超过2周，足以达到稳定状态；(3)患者的临床状态允许所有药物在住院前4天以不变的形式和剂量使用；(4)患者签署住院治疗知情同意书，明确同意将其临床资料用于研究目的。用丙戊酸或卡马西平（代谢抑制剂或代谢诱导剂）治疗的患者被排除在外。该科室每天最多只能吸烟20支，因此每天吸烟超过20支的患者被排除在外。对他们来说，吸烟习惯的改变可能影响了某些监测物质的代谢。
精神药物的测定
在早晨服用抗抑郁药物的患者中，在入院当天（住院第一天）上午9点至11点之间抽取第一份血液样本；当天的中午剂量是第一个在医院服用的药物。在接下来的几天里，病人在监督下服药。在住院第4天采集另外两份血样，以监测依从性。第一个样本是在用药前的早晨(早上7:30)采集的，此时预期血药浓度最低。第二次血样是在给药后2或6小时，此时预期达到峰浓度。采用超高效液相色谱-串联质谱法对西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛ER的血浆水平进行了分析。
对治疗依从性的评估
通过比较入院当天血浆中抗抑郁药物的浓度与住院第4天测量的浓度来评估患者的依从性。患者被要求在入院前像往常一样服用晨间药物。患者的初始血浆药物浓度与入院第4天的比较，如果最低和最高值均扩大30%，则认为患者是具有依从性的。30％的限制被认为是之前研究中确定的分析方法的2个最大变异系数的总和——即23.8％，扩大到30%以消除其他药代动力学参数影响预期的最小和最大血浆浓度(如饮食，确切的药物摄入时间，个体药物代谢等)。
评估门诊处方抗抑郁药物剂量是否足量
根据AGNP2011修订版，对在住院第4天给药前获得的药物血浆浓度与推荐的血浆浓度治疗参考范围进行比较。当给药前的第4天血浆水平处于治疗参考范围内时，抗抑郁剂量被认为是足够的。
评估个体药代动力学的影响
通过比较最小和最大日剂量之间的间隔差异以及住院第4天个体药物的最小和最大血浆水平之间的间隔，来评估个体药代动力学对达到治疗水平的影响。
研究结果
2011年3月至11月期间共纳入83例住院患者。33例(39.8%，CI 29.2-51.1%)有抑郁期心境障碍(ICD-10为F30-F33)；其他患者有焦虑障碍或由压力引起的障碍(ICD-10, F40-F43)。其中64例(77.1%，CI 66.6-85.6%)女性，男性19人(22.9%，CI 14.4-33.4%)。患者平均年龄为40.3±12.2岁。患者接受帕罗西汀、艾司西酞普兰、舍曲林、西酞普兰和文拉法辛ER治疗。
对治疗依从性的评估
52例(62.7%，CI 51.3-73.0%)患者符合依从性标准。20例(24.1%，CI 15.4-34.7%)患者入院当天浓度低于入院第4天检测到的最低浓度，并且下降30%。这表明这些患者服用的药物量可能低于门诊医生推荐的剂量。11例(13.3%，CI 6.8-22.5%)患者入院当天血浆抗抑郁药物水平高于入院第4天测定的最高水平，提高了30%。这表明这些患者服用抗抑郁药物的量高于推荐量。依从性评估结果见图1。
图1 抗抑郁药物初始血浆浓度与住院第4天最低和最高浓度比较(n=83)
艾司西酞普兰的依从性最低，仅有54.5%的患者比例。帕罗西汀的依从性最高(81.8%，CI 48.2-97.7%)。不同药物间的依从性差异无统计学意义(p=0.568, Fisher精确检验)。
评估门诊处方的抗抑郁药物是否足量
83名接受检查的患者中有两名被排除在这项分析之外，因为入院时药物浓度无法检测到；因此，在采集对照血液样本时，不可能达到稳定的血药浓度。第4天测定的最低血药浓度有35例患者(43.2%，CI 32.2-54.7%)处于治疗参考范围内；35例患者未达到参考值范围；11例(13.6%，CI 7.0-23.0%)患者超出治疗参考值范围。
图2 入院第4天抗抑郁药最低血药浓度与治疗参考范围的比较 (n=81)
服用帕罗西汀的患者中，血浆水平低于治疗参考范围的患者比例最高，达81.8%，平均日剂量为24.5±9.6毫克；其次为西酞普兰组 (72.7%)，平均日剂量21.8±9.8毫克。在比较单独用药时，仅在服用帕罗西汀的患者中观察到有统计学意义的结果(p< 0.05, z评分)。在达到推荐水平的各种程度的依从性之间，没有观察到统计学上的显著差异（p=0.498，Fisher精确检验）。
评估个体药代动力学的影响
当分析每种药物的每日总剂量(mg)时，根据药物的类型，最小值和最大值相差2-4倍，而第4天早晨的血药浓度(ng/mL)相差5.2-28倍。结果总结在表1和图3中。
表1 在第4天监测的抗抑郁药物的平均最大和最小日剂量(mg/d)和血浆浓度(ng/mL)
图3 抗抑郁药物在相同日剂量下的个体间差异
结论及启示
本研究显示，83例患者中，52例(62.7%)具有治疗依从性。入院第4天，35例(43.2%)患者的抗抑郁药物血浆水平在治疗参考范围内；35例患者未达到参考值范围；11例(13.6%)患者高于推荐水平。结果表明，抗抑郁药物无反应者往往剂量不足或不依从。
据报道，18-70% 的患者不依从或部分依从精神药物治疗。然而，许多以前使用的评估依从性的方法(如问卷调查、药丸计数和电子系统)可能低估了实际的药物不依从率。治疗药物监测（TDM）通过先进的分析方法检测体液（主要是血液）中的药物及代谢物浓度，结合药代动力学原理和数据分析，使临床给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少毒副反应，同时为药物过量中毒的诊断和处理以及病人的用药依从性提供重要依据。
Ostad Haji等人最近证明了TDM治疗抑郁症患者的成本效益。然而，卫生决策者通常没有考虑到这一事实，TDM在常规临床实践中仍未得到充分利用。对于接受抗抑郁治疗的门诊患者来说，TDM也未充分利用。部分应答者和非应答者经常是药物剂量不足或不依从。门诊测定抗抑郁药物的血浆浓度，并由临床药理学家对其进行解释，然后再将患者转介住院治疗，因此应该是一种更常用的诊断工具。
Silhan P, Urinovska R, Kacirova I, et al. What Does Antidepressant Drug level Monitoring Reveal About Outpatient Treatment and Patient Adherence?[J]. Pharmacopsychiatry, 2019, 52(02): 78-83.
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