苯二氮卓类药物和阿片类药物是否可以联用?「专家观点 」

虽然同时处方苯二氮卓类药物和阿片类药物会有风险，但专家认为有时这可能是一个合适的治疗方案。

医学博士Thomas Kosten和医学博士Carla B. Marienfeld在一年一度的 Psychiatric Times® World CME会议上讨论了患者同时使用苯二氮卓类药物和阿片类药物的问题。对于这个问题，双方都认为最简单的答案是“不”，但他们另一个方面也认可其实并没有简单的解决方案。

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为了更好地理解这个问题，研究人员调查了美国食品和药物管理局(FDA)在过去的几年里的相关警告。

FDA在2016年发布的“阿片类镇痛药，阿片类鸦片止咳药和苯二氮卓类药物的新安全措施声明”中，“要求对全药物类说明书进行更改，包括患者信息，以告知医疗保健人员和患者某些阿片类药物和苯二氮卓类中枢神经系统(CNS)抑制剂联合使用会带来严重的风险”。

然后，在2017年，FDA公布了几乎自相矛盾的另一指导，内容如下：

“服用苯二氮卓类药物或其他抑制中枢神经系统药物的患者，不应停用阿片类成瘾药物丁丙诺啡和美沙酮。这些药物的联合使用会增加严重副作用的风险；然而，未经治疗的阿片类药物成瘾所造成的危害可能超过这些风险。卫生保健专业人员进行谨慎的药物管理可以减少这些风险。我们要求将这一信息添加到丁丙诺啡和美沙酮药物说明书中，并附有详细的建议，以尽量减少同时使用辅助治疗(MAT)药物和苯二氮卓类药物。”

然而，事情并没有就此结束。就在最近，FDA宣布要求对苯二氮卓类药物使用黑框警告，指出“滥用、误用、成瘾、身体依赖和戒断反应的风险，以帮助提高其安全使用。”他们还特别指出了同时使用阿片类止痛药以及与之相关的风险。

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为了进一步探究这个问题的复杂性，加利福尼亚大学圣地亚哥分校精神病学临床副教授Marienfeld提出了一个案例。患者为一名33岁男性，使用丁丙诺啡/纳洛酮(舌下16 mg/4mg)后病情稳定，并且在过去的3年中未使用任何阿片类药物。为了解决自己的焦虑，他每天服用90毫克的度洛西汀，并定期与社会工作者见面，以应对社会心理压力。尽管如此，患者每周还是会经历3-4次惊恐发作，发作时很突然，很快就消失了。在6个月的尿液药物检测中始终显示低水平的阿普唑仑。

工作人员讨论了有关丁丙诺啡和阿普唑仑合用的黑框警告，包括过量和依赖的风险。基于这些讨论，决定根据需要使用低剂量的氯硝西泮(每天0.5mg)来治疗惊恐发作(每月15片)，并每周监测尿液水平。在3个月的随访中，尿液测试只显示氯硝西泮代谢物，未见非法阿片类药物。患者的情绪和以前一样相对稳定，他报告说惊恐发作大大减少。

基于这一积极的经验，给正在服用丁丙诺啡的患者处方氯硝西泮是否安全?

Kosten说，简单的答案是否定的；但还有一个更复杂的答案。如果你是一位细心的临床医生，定期看望患者(每月一次或多次)，并能定期进行尿检，那么你就可以开始考虑这种治疗策略了。当然，在过去几个月的COVID环境中，这已经成为一个真正的挑战，因为大多数患者的互动是通过远程精神病学。

有效的尿液检测可能会受到影响，因为在处理第三方实验室检测时，患者可能会那么诚实。为了确保尿液检测的有效性，她建议对尿液的其他水平进行检测，以确保这确实是患者的尿液。(比如，Kosten打趣地说，如果你的男性患者尿液呈怀孕阳性，你就可以猜出那不是他们的尿液。)

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Kosten进一步指出，安全问题并不是一个非黑即白的答案，FDA在2017年就对其2016年声明进行了重新评估。阿片类药物使用障碍的稳定患者，如果因为苯二氮卓类药物的使用而停用原有的有效治疗(美沙酮和丁丙诺啡)，这会增加他们再次滥用非法阿片类药物的风险。

Marienfeld德补充说，这种非法阿片类与苯二氮卓类药物联合使用是一种非常不安全的方法，并增加了负面结果的风险。因此，当你从减少伤害的角度来考虑这个问题时，如果患者在治疗之外再次使用非法阿片类药物，在没有监测的情况下，也就没有预防不良结果的潜在干预措施，对患者来说是不安全的。

Kosten和Marienfeld还讨论了选择合适的苯二氮卓类药物的问题：简单地选择患者喜欢或要求的药物是否合适?

Marienfeld解释说，有物质使用障碍病史的患者滥用药物的风险更高，尤其是那些阿片类药物滥用的患者。因此，选择起效较慢、不易被滥用的药物是很重要的。如果你要冒险使用苯二氮卓类，氯硝西泮可能是一种风险较小的选择，这主要是基于其起效和作用的持续时间。

在讨论减少伤害的方法时，Marienfeld还指出，重要的是真正观察症状和功能，以确定使用苯二氮卓类药物是否确实减少了危害，或者处方这些药物是否真的增加了危害。

参考文献

1. US FDA. New safety measures announced for opioid analgesics, prescription opioid cough products, and benzodiazepines. August 31, 2016. Accessed October 17, 2020. https://www.fda.gov/drugs/information-drug-class/new-safety-measures-announced-opioid-analgesics-prescription-opioid-cough-products-and 

2. US FDA. FDA Drug Safety Communication: FDA urges caution about withholding opioid addiction medications from patients taking benzodiazepines or CNS depressants: careful medication management can reduce risks. September 26, 2017. Accessed October 17, 2020. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-urges-caution-about-withholding-opioid-addiction-medications 

3. US FDA. FDA requiring labeling changes for benzodiazepines: boxed warning to be updated to include abuse, addiction and other serious risks. September 23, 2020. Accessed October 17, 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requiring-labeling-changes-benzodiazepines 

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