自闭症症状的多样性、严重程度与突变位置有关「研究速递」

自闭症谱系障碍(ASD)是一组具有显著遗传和表型异质性的相关神经发育疾病。自闭症最明显的特征之一是相关行为症状的多样性。尽管最近在理解自闭症谱系障碍遗传学方面取得了进展，但表型异质性的本质仍不清楚。数十年来，这种疾病异质性的起源一直困扰着科学家、医生和受影响的家庭。

在最近的一项研究中，哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的研究人员在理解由新生截断突变（de novo truncating mutations）引发的自闭症认知和行为多样性的生物学机制方面，迈出了重要的一步。这些突变发生在父母的生殖细胞中，通常会严重破坏靶基因的功能。近5%的自闭症病例和高达20%的临床病例是由新生截断突变引起的。

相同的外显子，相似的症状

在这项研究中，Vitkup及其同事Andrew H. Chiang、Jonathan Chang和jiaao Wang分析了2500多名自闭症患者的遗传和临床数据，重点关注了由截断突变导致的病例。

当研究人员对随机配对的自闭症儿童进行比较时，他们发现他们的非语言、语言和整体智商平均差异超过30分。同一基因截断突变的儿童也表现出类似的差异。

然而，当研究人员比较受同一基因的相同外显子突变影响的自闭症儿童时，他们的智商相差不到10分，这与智商测量误差相当。研究人员在其他多个分数中观察到了非常相似的模式，这些分数表征了儿童的沟通、社交和运动技能。

Vitkup说:“这告诉我们，在自闭症相关的截断突变中，通常是外显子而不是整个基因，是影响的功能单位。”

更严重的症状与频繁使用的外显子有关

研究人员证明，自闭症的行为和认知严重程度与基因转录中使用的靶向外显子的可能性成正比，使用频率越高的外显子突变，其影响越严重。当突变发生在同一外显子时，其表达水平的变化特别相似，从而导致相似的临床结果。

研究结果总结

影响同一基因的可能基因破坏(LGD)新生突变往往导致本质上不同的ASD表型。然而，研究发现，在不相关的自闭症谱系障碍患者中，同一外显子的截断突变常常导致惊人相似的智力表型。在两个独立的先证者队列和其他几个重要的ASD相关表型中观察到类似的模式。

研究还发现，倾向于产前和出生后表达的外显子分别导致低智商和高智商的ASD病例。这些结果表明，外显子，而不是基因，通常代表有效的表型影响单位。观察到的表型模式可能是由剪接异构体的无意义介导的衰变(NMD)引起的，而自闭症表型通常是由总体基因量相对轻微(15-30%)的减少触发的。

每个复发突变的ASD基因都可以用一个参数来表征，即表型剂量敏感性(PDS)，该参数量化了基因剂量变化与特定疾病表型变化之间的关系。研究进一步证明了多种人体组织中外显子LGDs和基因表达变化之间的相似关系。因此，在其他人类遗传疾病中也可能观察到类似的表型模式。

这项研究在线发表在《分子精神病学》杂志上。

研究评述

由单个破坏的基因触发的自闭症谱系障碍代表了这种疾病相对简单的遗传类型。科学家们多年来一直在努力解决的一个令人困惑的现象是，即使截断突变发生在同一个基因上，也往往会在不同的儿童身上导致各种各样的症状和行为模式。

这项新的研究发现，自闭症症状的严重程度通常取决于基因中哪个特定功能单元是突变的目标。

哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的系统生物学和生物医学信息学副教授，该研究的领导者Dennis Vitkup博士说:“事实证明，我们对自闭症基因突变方式和位置的研究还不够深入。”

人类基因与其他真核生物的基因类似，是由称为外显子的独立编码单位组成，这些编码单位经常以不同的组合连接在一起，并跨组织和发育阶段。Vitkup说:“经过更仔细的检查，我们发现，在同一外显子中具有截断突变的不同儿童有着惊人相似的行为症状和残疾。”

对精准医学的启示

这项研究可能对精准医学有重要意义。诊断和预后试验现在可以特别注意截断突变影响的特定外显子。

研究还提出了一种治疗方法来减轻自闭症截断突变的后果。Vitkup说:“要开发针对数百个靶向自闭症基因中数千种不同突变的药物是非常困难的，但我们的研究表明，行为异常通常源于靶向基因量相对较小的下降。”使用新的分子工具，如CRISPR，可以增加未受影响的基因拷贝的表达，至少可以部分地补偿这些基因损害。”

参考文献

Andrew H. Chiang et al, Exons as units of phenotypic impact for truncating mutations in autism, Molecular Psychiatry (2020). DOI: 10.1038/s41380-020-00876-3

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