治疗抑郁症的新靶标——脑离子通道「研究速递」
发表在《美国精神病学杂志》上的一项研究发现了一种潜在的治疗抑郁症的新机制。
研究概况
这项研究是由西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人员进行的，他们使用依佐加滨(ezogabine)药物来打开参与者大脑中的KCNQ2/3钾离子通道。结果显示，抑郁症状和快感缺乏有显著改善。
快感缺乏是指体验快感的能力降低或对快感刺激缺乏反应，它是抑郁症的核心症状。快感缺乏与抗抑郁药物的反应差、总体预后差和自杀风险增加有关，所以这一发现非常重要。
本研究是一项双位点、双盲、随机、安慰剂对照的概念证明临床试验，旨在作为以下假设的初步验证：增加大脑KCNQ2/3通道活性是一种可行的抑郁症治疗新途径的假说。
45名被诊断为抑郁症的成年患者被分配到5周的治疗期，每天服用依佐加滨或匹配的安慰剂。在基线和治疗结束时的奖励任务中，所有的参与者都接受了临床评估和功能性磁共振成像(fMRI)。
与接受安慰剂治疗的患者相比，依佐加滨治疗的患者在抑郁症严重程度、快感缺乏和整体疾病严重程度的几个关键指标上显示了显著和大量的降低。例如，蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)、抑郁症状自我报告快速量表(QIDS-SR)、斯奈思-汉密尔顿快感量表(SHAPS)、愉快情绪体验量表（TEPS）-预期子量表。
与安慰剂组相比，依佐加滨组还显示出大脑对奖励预期反应增加的趋势，但这种效果没有达到统计学意义。
研究评述
2011年，美国FDA批准依佐加滨作为一种抗癫痫药用于治疗癫痫，该药物作用于KCQ2/3通道，该通道通过调节电荷跨细胞膜的运动来影响脑细胞功能。发表在 American Journal of Psychiatry杂志上的该研究是第一个将其作为抑郁症治疗药物进行测试的研究。
论文的第一作者西奈山医学院的Murrough博士说，“我们的研究是第一个随机、安慰剂对照试验，结果表明，该药物能影响大脑中这种类型的离子通道，可以改善患者的抑郁和快感缺乏。与目前任何可用的抗抑郁药物治疗相比，靶向该通道代表了完全不同的作用机制。”
新药靶点KCNQ2/3通道是KCNQ(或Kv7)离子通道家族的成员，该离子通道是脑细胞在中枢神经系统中兴奋性和功能的重要控制者。这些通道通过控制钾离子(K+)穿过细胞膜的电荷流动来影响脑细胞功能。
研究者称，“我们认为增强KCNQ通道的功能是抵抗压力和抑郁的潜在分子机制。如果给予一种药物，可以增加该通道的活性，如依佐加滨，在应激模型中变得沮丧的小鼠，不再表现出抑郁和快感缺乏行为；换句话说，这种药物起到了抗抑郁的作用。”
由合著者Han-Ming Han博士领导的先前研究发现，KCNQ2/3钾的变化部分决定了小鼠在应激后是否表现出抑郁和快感缺乏的迹象。大脑中KCNQ2/3通道增加的小鼠似乎对抑郁症有抵抗力。当给小鼠注射增加KCNQ2/3通道活性的药物时，先前抑郁的小鼠不再表现出抑郁或快感缺乏行为。
Murrough表示：“Han博士小组的基本见解是，一种模仿大脑应激反应的弹性机制可能代表一种治疗抑郁症的全新方法，这令人非常兴奋。Han博士小组先前的研究为当前的研究铺平了道路。”
研究小组中的大多数人都对依佐加滨治疗抑郁症相关的多种临床症状感到惊讶。这些发现极大地鼓舞了研究者，并为开发新的、有效的抑郁症及相关疾病的治疗方法提供了希望。鉴于三分之一以上的抑郁症患者没有得到目前认可的治疗方法的充分治疗，因此迫切需要新的治疗方法。
该研究得到了美国国家精神卫生研究所的支持。西奈山伊坎医学院弗里德曼脑研究所和抑郁和焦虑中心的人类抗力研究Ehrenkranz实验室也提供了额外的资金。
1.Costi S, Morris LS, Kirkwood KA, et al. Impact of the KCNQ2/3 channel opener ezogabine on reward circuit activity and clinical symptoms in depression: results from a randomized controlled trial. Am J Psychiatry. 2021 Mar 3:appiajp202020050653.
2. Friedman AK, Juarez B, Ku SM, et al. KCNQ channel openers reverse depressive symptoms via an active resilience mechanism. Nat Commun. 2016;7:11671.
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