重度抑郁症的管理——昨天、今天和明天「临床必备」

重度抑郁症是精神病学中最常见的病症之一，在美国，男性的终生患病率为11%-13%，女性为21%。它确实是一个杀手，这既是因为抑郁人群的自杀率很高，而且抑郁患者更容易患严重并发症包括心血管疾病、中风、糖尿病和某些癌症。综上所述，这些发现解释了抑郁症患者寿命缩短的原因。

所有的医学院学生和精神科医师都很熟悉DSM-5重度抑郁症的诊断标准，然而，值得注意的是，DSM-5诊断标准中未包含的其他症状可能有助于疾病的诊断，包括昼夜情绪变化和不明原因的哭闹。然而，作者认为重度抑郁症的特征性症状是快感缺乏，就像病理性焦虑是广泛性焦虑障碍的最主要和最重要的症状一样。

诊断要注意的三点

就诊断过程而言，有三点是重要的。

首先，评估与抑郁症相关的疾病或药物，如甲状腺功能减退和糖皮质激素治疗，这是必不可少的。隐匿性甲状腺功能减退是与抑郁症相关的主要疾病，有证据表明TSH>为3.5IU/ml(而不是大多数实验室所描述的5.0IU/ml的临界值)的患者已经有早期甲状腺疾病，并且对抗抑郁药没有很好的反应。睾酮水平低的男性也经常表现出抑郁的主要症状，并对睾酮补充剂有反应，通常不需要抗抑郁药物治疗。更重要的是，有证据表明，睾酮浓度低的男性对抗抑郁药物治疗没有反应。

第二，精神疾病的共病在重度抑郁症患者中更常见，在制定治疗策略时必须诊断和考虑这些共病。最常见的包括焦虑障碍(广泛性焦虑障碍、强迫症、恐慌障碍和社交焦虑障碍)和创伤后应激障碍。

第三，描述重度抑郁症的亚型是非常重要的，因为它也会影响最佳治疗决策。当然，最紧迫的是具有精神病特征的重度抑郁症，它需要完全不同于非精神病性抑郁症的治疗方案。其他类型的抑郁症，尤其是非典型抑郁症，也建议特定的治疗方法。

重度抑郁症的循证治疗

大规模的治疗研究，包括由大样本的抑郁症患者组成的STAR*D研究和从未接受过治疗的抑郁症患者的PReDicT研究显示，使用汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)，缓解率分别为28%和50%。这表明许多患者，也许大多数人，对包括抗抑郁药和心理治疗在内的循证单一疗法没有反应。

表1 FDA批准的抗抑郁药

重度抑郁症的循证治疗可分为几类：抗抑郁药物、心理疗法和非药物躯体治疗。后两种包括认知行为疗法(CBT)、人际关系心理疗法(IPT)、电休克疗法(ECT)、经颅磁刺激(TMS)和迷走神经刺激(VNS)。

这些抗抑郁药物和神经调节方式已获得FDA批准。此外，还有一些FDA批准的增强策略——非典型抗精神病药物，已在随机、对照试验中被证明可以将抗抑郁药物无反应和部分反应转化为有反应。也有证据表明，一些未经FDA批准的治疗方法在这方面也是有效的。

表2 增强策略

临床医生该怎么做?

一旦完成全面的诊断评估，确定重性抑郁症的诊断并排除潜在的内科疾病，临床医生将面临第一个治疗决定。他们应该获得抑郁严重程度的维度测量，如贝克抑郁量表，并在患者每次就诊时进行评估。

理想情况下，治疗决定不仅是由临床医生做出的，而且是由临床医生和患者双方共同做出的。临床医生应该提供从抗抑郁药到心理治疗再到神经调节的循证治疗方案。

一个重要的因素是家族史，如果患者的一级血亲患有抑郁症，并且对某种特定的抗抑郁药有反应，一些证据表明该药物应该是该患者的首选药物。

如上所述，精神疾病的共病应在决策中发挥重要作用，抑郁症亚型也应如此。例如，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)在治疗算法中的地位在非典型抑郁症患者中更高。精神病性抑郁症不仅需要使用抗抑郁药物，也需要非典型抗精神病药物，除非选择ECT。

治疗选择的考虑因素

在选择治疗方法方面，患者的偏好显然很重要，它将决定最初治疗的方向，即抗抑郁药、心理治疗还是神经调节。

表3 重性抑郁症的神经调节治疗

在抗抑郁药物治疗策略方面，临床医生首先应该选择一种具有最少的副作用和药物-药物相互作用的抗抑郁药物。当然，这就从一线药物中排除了三环抗抑郁药(TCAs)和MAOIs，以及较老的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)，如帕罗西汀、氟西汀和氟伏沙明。大多数临床医生会选择艾司西酞普兰或西酞普兰，但也可能是舍曲林、氟西汀(儿童和青少年)或沃替西汀。如果对SSRI类药物的性功能障碍存在担忧，那么安非他酮是一个合理的首选。

尽管一些研究试图确定开始使用两种不同类别的抗抑郁药是否会导致更高的治疗反应率，但有一点是明确的，即两种低于治疗剂量的抗抑郁药联合使用是无效的。

虽然没有一种抗抑郁药可以宣称比其他任何抗抑郁药更有效，但有证据表明，选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)文拉法辛在缓解率方面优于SSRIs。

总的来说，数据表明，服用抗抑郁药单药治疗三周后病情改善不足30%的患者，对该剂量不太可能有反应。在没有副作用的情况下，剂量当然可以增加，例如舍曲林从50毫克增加到100毫克。此外，在临床实践中，我们看到许多患者仅对极高剂量的抗抑郁药物有反应，例如舍曲林300mg-400mg，文拉法辛XR600mg，艾司西酞普兰40mg。

治疗失败的后续步骤

一旦抗抑郁药物单药治疗失败——患者在足量足疗程（6-8周）的充分试验后仍未达到缓解——临床医生和患者必须做出关键的决定：换用另一种治疗方法(抗抑郁药、心理疗法或神经调节)或维持目前的抗抑郁药并添加第二种药物(另一类抗抑郁药或增强剂，如非典型抗精神病药、锂、T3或普拉克索)。

同样，如果最初使用的抗抑郁药对症状没有任何实质性的改善，患者应该换用另一种不同类别的抗抑郁药，例如，从SSRI改为SNRI、TCA、MAOI或一种非典型抗抑郁药(米氮平或安非他酮)。相反，如果患者有相当大的改善，比如40%到50%，那么就应该开始强化或联合治疗。

有证据表明，可将CBT、经颅磁刺激(TMS)和许多药物添加到抗抑郁药中，表2对此进行了总结。值得注意的是，抗精神病药物诱导的增强治疗的有益效果是相对微弱的。好消息是，有许多增强和组合策略可供选择，包括锂、三碘甲状腺原氨酸和普拉克索，以及抗抑郁药的组合。

展望未来

在沉寂了几年之后，新的抗抑郁药物的开发正在复苏。表4总结了一些处于不同开发阶段的新候选产品。

表4：正在研发中的新药物

表4中列出的所有治疗方法都至少有一个随机、对照的临床试验证明了对抑郁症的疗效，主要是针对难治性患者。尽管如此，这些治疗方法在获得FDA批准之前，还需要很多额外的工作要做。

一个非常重要的明显问题是不能用其中一些药物，尤其是致幻剂和氯胺酮相关药物进行“盲”治疗。斯坦福大学研究小组的惊人数据显示，阿片类药物拮抗剂纳曲酮完全消除了氯胺酮静脉注射的抗抑郁作用，这表明该药物是通过增加内源性阿片类药物或作为阿片类药物激动剂来发挥抗抑郁作用的。

抑郁症试验中安慰剂反应增加的难题是药物开发的主要障碍，使用脑电图(EEG)和功能磁共振成像(fMRI)以及机器学习方法来预测安慰剂反应将是一个重大进展。

综上所述，与精神分裂症治疗中无反应患者基本上只有一种治疗方式——氯氮平不同，抑郁症有大量循证治疗方法。在抗抑郁药物治疗策略方面，临床医生首先应该选择一种具有最有利的副作用和很少的药物-药物相互作用的抗抑郁药物。

参考文献

CHARLES B. NEMEROFF, M.D., Ph.D.Special Report: Management of Major Depression—Yesterday, Today, and Tomorrow. Published Online:21 Oct 2021,https://doi.org/10.1176/appi.pn.2021.11.14

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