情绪障碍治疗的证据基础：拉莫三嗪的临床地位解析
拉莫三嗪的临床试验证据基础将其置于精神药理学中一个鲜为人知的位置。根据FDA的注册试验，拉莫三嗪的疗效是防止双相情感障碍I型患者即将出现的新的情绪发作——主要是抑郁，而不是躁狂。
作为一种 "情绪稳定剂"，拉莫三嗪的作用与锂的作用如出一辙，因为锂能更有效地预防情绪高涨而非情绪低落，而拉莫三嗪则能更有效地预防情绪低落而非情绪高涨。
本文旨在简明实用地概述支持拉莫三嗪疗效的证据，并指出以往研究设计的不足之处。许多临床医生可能不了解证实拉莫三嗪独特疗效的临床试验数据库，或者可能认为拉莫三嗪具有药效学特性，但这些特性并不一定明显。因此，我们的另一个目标是解决临床环境中倾向于使用拉莫三嗪的问题--也许部分原因是拉莫三嗪普遍具有良好的耐受性--例如双相II型抑郁症的一线单药治疗、重度抑郁障碍（MDD）的辅助治疗，或用于没有正式躁狂或躁狂发作史的情绪不稳定或冲动攻击的患者。
首先，一个值得注意的问题是如何最好地定义拉莫三嗪的"治疗剂量"，以及什么是最低有效剂量，什么是最佳剂量。在业界赞助的急性双相抑郁症试验中，4 项试验选择200毫克/天作为固定目标剂量，第五项试验选择100-400 毫克/天作为灵活剂量目标范围。临床医生通常会根据维持治疗试验的数据，将200毫克/天作为常规目标剂量，但50-200毫克/天剂量的急性疗效尚未得到正式评估。
双相躁狂
早期对拉莫三嗪与锂或奥氮平进行的小规模随机比较显示，拉莫三嗪可能具有抗躁狂特性；后一项研究中，拉莫三嗪的剂量滴定时间比现在公认的要快一些，同时还使用了不常见的劳拉西泮 "救援"剂量（平均每日剂量为2.5毫克/天）。随后由行业赞助的两项拉莫三嗪治疗双相躁狂症的大型多点研究（均未发表）都未能证实这些观察结果，与安慰剂相比没有发现任何疗效。
这是否反映了剂量滴定必须循序渐进，还是药物本身缺乏抗躁狂特性，目前仍不确定。尽管这些急性躁狂症试验结果并不乐观，但最近Cochrane对拉莫三嗪与安慰剂用于双相情感障碍维持治疗的综述发现，复发性躁狂症的可能性降低了33%（风险比=0.67，95%CI，0.51-0.87），因此拉莫三嗪可能至少有一定的预防双相情感障碍躁狂症的价值。
目前还没有令人信服的证据表明拉莫三嗪会诱发躁狂症。值得注意的是，对急性双相抑郁症随机试验的二次分析发现，与安慰剂相比，拉莫三嗪从双相抑郁循环到躁狂症的可能性并不大。
不过，基线时出现阈下或低度躁狂症状与拉莫三嗪的总体疗效较差有关，而且与安慰剂相比，拉莫三嗪在防止下次情绪发作方面的疗效也有所减弱。
急性双相抑郁症
随后的研究将注意力转向了急性双相抑郁症，部分研究是基于药理机制（即拉莫三嗪的抗谷氨酸能特性可能比GABA能药物具有更多的激活/抗抑郁作用）。该领域的第一项RCT采用最后观察-前移分析法，在事先定义的主要结果测量（汉密尔顿抑郁分级量表）上未能与安慰剂区分开来；但在次要结果测量（蒙哥马利-阿斯伯格抑郁分级量表（MADRS））上，与安慰剂相比有显著改善。重要的是，一项荟萃分析发现，在这些研究中，较低的基线严重程度可能夸大了安慰剂反应，从而可能产生一系列失败而非阴性的试验。
总体而言，拉莫三嗪治疗急性双相抑郁症的试验确实发现了疗效信号，但与安慰剂相比，效果相当小。
辅助治疗
从概念上讲，拉莫三嗪适合与几乎所有精神药物进行联合治疗，前提是考虑到UDP-葡萄糖醛酸转移酶抑制剂（如丙戊酸钠，需要将拉莫三嗪的剂量减半）或诱导剂（如卡马西平，需要将拉莫三嗪的剂量加倍）的相关药代动力学影响。含雌激素的避孕药（类似于妊娠状态）也会诱导拉莫三嗪的代谢，如果出现突破性症状，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。
文献中只有2项关于拉莫三嗪辅助治疗双相抑郁症的专门研究。第一项研究发现，拉莫三嗪加锂的抗抑郁疗效优于单用锂，第二项研究显示，拉莫三嗪加喹硫平一年的抗抑郁疗效优于单用喹硫平。
双相II型抑郁症
在针对双相抑郁症进行的FDA 注册试验中，拉莫三嗪对双相II型抑郁症的疗效并不优于安慰剂，原因可能是双相II型抑郁症对安慰剂的反应性大于双相I型抑郁症。后来的一项单点门诊随机安慰剂对照试验（n=150）发现，拉莫三嗪对忧郁型双相II抑郁症有潜在疗效，但对非忧郁型双相II型抑郁症没有疗效。
尽管缺乏支持性临床试验证据，但一些实践指南仍根据专家意见提倡在双相II型抑郁症中使用拉莫三嗪。
快速循环
一项针对快速循环型双相情感障碍患者的为期6 个月的随机试验显示，在主要结果指标（直到需要额外药物治疗的时间）方面，拉莫三嗪与安慰剂相比没有优势，尽管使用药物的研究保留时间明显长于安慰剂。在合并药物使用障碍的快速循环型患者中，"三联 "情绪稳定剂疗法（在丙戊酸钠和锂的基础上添加拉莫三嗪）并不比丙戊酸钠加锂的双重疗法更好。
情感不稳定
在上述为期6 个月的快速循环随机试验的事后分析中，拉莫三嗪每周至少有一次达到平和情绪的效果是安慰剂的1.8 倍。
情绪的突然或突变被认为是一种非病因的、跨诊断的现象，可发生在双相情感障碍以外的多种综合症中，包括边缘型人格障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、发育障碍、主要认知障碍、主要抑郁障碍和药物使用障碍等。
临床医生可能会将"情绪稳定剂 "这一概念理解为治疗情感易变的万能药，他们可能会倾向于建议将拉莫三嗪作为一种可行的药物治疗方案，用于治疗各种表现为情绪突然从轻松转为易怒或焦虑的患者，但支持这一观点的数据并不多。
仅有一项拉莫三嗪治疗边缘型人格障碍的小型初步随机试验发现，自评为情感易变性的改善效果明显优于安慰剂，但这一结果并未在一项为期一年的大型安慰剂对照试验中得到验证。最近一项关于拉莫三嗪治疗边缘型人格障碍的荟萃分析得出结论，虽然该药物耐受性良好，但在治疗边缘型人格障碍的核心症状领域方面与安慰剂无异。
冲动攻击
愤怒攻击和其他形式的冲动性攻击或破坏性行为是另一种非病理、跨诊断的精神现象，拉莫三嗪等"情绪稳定剂 "有时被用作对症治疗的处方药。
文献中的单个病例报告和小型公开试验表明，拉莫三嗪可能有助于对抗注意力缺陷/多动障碍、创伤后应激障碍、额叶痴呆、脑外伤、精神分裂症或颞叶癫痫患者的冲动性攻击行为，但缺乏对照试验。在对边缘型人格障碍患者的研究中，对3项随机试验的冲动攻击测量结果进行的二次分析发现，拉莫三嗪的异质性很高，与安慰剂相比没有显著差异。
(单相）重度抑郁障碍
有关拉莫三嗪辅助治疗（单相）重度抑郁症的研究为数不多，研究结果普遍令人失望。
一项为期6周的小规模随机对比研究发现，拉莫三嗪（100毫克/天）或安慰剂与氟西汀（20毫克/天）联合治疗双相II型抑郁症（8人）或重度抑郁障碍（15人），在抑郁症状严重程度评分方面没有治疗组差异（或单相与双相受试者之间的结果差异），但临床总体印象评分有显著改善。然而，随后进行的一项规模更大（n=96）的为期10周的拉莫三嗪或安慰剂多点试验显示，在任何抑郁症状严重程度量表、临床总体印象评分或功能结果评分方面，拉莫三嗪与安慰剂相比均无优势。最近一项关于静脉注射氯胺酮治疗耐药抑郁症的小型研究（n =11例单相性抑郁症患者，2例双相性II型抑郁症患者）发现，拉莫三嗪辅助治疗与安慰剂相比无明显优势。
总结
现有的拉莫三嗪临床试验数据库显示，拉莫三嗪可用于预防双相情感障碍I的复发（主要是抑郁性复发）。拉莫三嗪可被视为一种情绪稳定剂，主要具有抗抑郁作用，尤其是作为预防用药，但其急性期治疗效果或对躁狂I型障碍以外的其他患者的治疗效果尚不明确。
现有试验在设计上的局限性限制了其可能的更广泛的药效学特性，以及在更广泛的情绪失调人群中的推广或循证选择。
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