维生素C如何抑制三阴性乳腺癌细胞转移？

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是一种侵袭性癌症，它的发病率占所有乳腺癌类型的10.0%-20.8%，其癌细胞转移至内脏和骨髓中的几率较高，这也是导致患者死亡率较高的主要原因。目前对三阴性乳腺癌的治疗手段多采用化疗等方法，但预后效果较差。

经过近期大量动物实验研究发现，使用维生素C(VC)能够有效地抑制TNBC细胞的转移，然而对于VC如何抑制其癌细胞转移的机理还有待验证。

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VC是如何阻止癌细胞转移的呢？

VC是通过降低低氧诱导因子1α(HIF-1α)水平来阻止癌细胞转移的——这是目前针对这一机理较为流行的推测。HIF-1α是调控癌细胞转移的一种重要蛋白，而VC通过辅助HIF脯氨酰羟化酶来降解HIF-1α，因此服用或者注射VC能够有效地控制TNBC细胞的转移。

为了验证这一猜想，来自美国迈阿密大学米勒医学院的Liping Gan教授及其团队做了大量的细胞实验以及分子生物信息学分析，并将结果发表在了Nutrients期刊上。数据结果显示VC并非是通过调节HIF-1α水平来抑制TNBC癌细胞的转移，其发挥作用的真正途径是调节Hippo信号通路中SYNPO2基因和转录因子YAP1的表达。这一结果一经发表，就引起了广泛的关注。

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如何验证VC阻止癌细胞转移呢？

Liping Gan教授等将乳腺癌细胞株MDA-MB-231和BT-549分别用不同浓度的VC(分别为0,50,100 um)预处理三天，之后移植到入侵室中培养两天，结果从成像和细胞数量上来看经VC处理的癌细胞株的入侵能力明显降低(如图1所示[1])，并且对MDA-MB-231来说100 um VC的作用效果显著高于50 um。

图1. 维生素C(VC)阻断三叉阴性乳腺癌细胞入侵和迁移。(A,B)分别以成像和细胞数量显示VC能抑制MDA-MB-231和BT-549的入侵；(C,D)分别以成像和细胞数量显示VC能减缓MDA-MB-231和BT-549的入侵。

之后，Liping Gan等发现虽然经过VC处理后MDA-MB-231细胞的HIF-1α的转录水平显著提高了大约1.5倍，但HIF-1α蛋白含量并没有显著的变化(p > 0.05)如图2所示 [1]。这一结果表明经VC处理后，HIF-1α蛋白的含量并未受到显著影响，也就意味着HIF-1α并不是参与调解TNBC转移的关键因子。

图2.VC处理后HIF-1α蛋白含量没有发生显著变化。(A)荧光定量逆转录聚合酶链反应显示VC处理后HIF-1α RNA的数量显著增加；(B,C,D)免疫印迹，蛋白半定量，萤光免疫检验法显示VC处理后HIF-1α蛋白含量没有显著变化。

既然HIF-1α并不是参与TNBC细胞迁移的主要因子，就肯定存在其他的基因参与这一调控过程。我们已知的SYNPO2是具有调节细胞转移功能的基因，为了进一步验证这一想法，Liping Gan等测量了VC处理后MDA-MB-231细胞中SYNPO2的水平。结果显示经VC处理后SYNPO2表达量显著上调，并且SYNPO2蛋白含量也显著提高，如图3所示[3]。因此这一结果表明VC通过上调SYNPO2基因的表达来抑制TNBC细胞的迁移。

图3. VC上调SYNPO2基因的表达。(A)VC处理后MDA-MB-231细胞中SYNPO2 RNA含量显著升高；(B，C)萤光免疫检验法和蛋白半定量结果显示VC处理后MDA-MB-231细胞中SYNPO2蛋白含量显著升高。

在这里要解释的是，SYNPO2是通过抑制转录调节器YAP1的活性来实现抑制细胞迁移的，而YAP1是Hippo信号通路中一个关键的调节器，它用于调节细胞的黏附和转移。Liping Gan等人为了验证这一理论，观察并测量了VC处理组的YAP1表达量和YAP1蛋白含量，结果显示在MDA-MB-231细胞中两者都显著降低，如图4所示 [1]。

图4. VC处理下调YAP1基因的表达。(A)荧光定量逆转录聚合酶链反应显示VC处理后YAP1的表达量显著降低；(B,C,D)免疫印迹，蛋白半定量，萤光免疫检验法显示VC处理后YAP1蛋白含量显著降低。

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总结

总而言之，VC并非通过降低HIF-1的水平来抑制三阴性乳腺癌细胞转移，反倒更像是通过调节Hippo信号通路中YAP1和SYNPO2基因的表达来实现的。Liping Gan等人的实验向我们阐明了VC抑制三阴性乳腺癌细胞转移的可靠途径，并且为预防和治疗TNBC提供了重要的理论依据。

在此小编温馨提示大家，人体并不能直接合成VC，所以大家要多多从食物中补充哦。

原文出自Nutrients期刊文章

Gan, L.; Camarena, V.; Mustafi, S.; Wang, G. Vitamin C Inhibits Triple-Negative Breast Cancer Metastasis by Affecting the Expression of YAP1 and Synaptopodin 2. Nutrients 2019, 11, 2997.

Nutrients (ISSN 2072-6643, IF 4.171)是一个国际型开放获取期刊。期刊主题涵盖人类营养问题的各个方面。Nutrients采取单盲同行评审，一审周期约为16.7天，文章从接收到发表仅需3.8天。

[1]Rankin, E.B.; Giaccia, A.J. Hypoxic control of metastasis. Science 2016, 352, 175–180.

*文中部分图片来源于网络

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