Brain Sciences | 父母遭受的心理创伤会传递给下一代？

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遭受心理创伤是人产生创伤后应激障碍(Post-traumatic Stress Disorder, PTSD)和抑郁症的重要因素。暴露于心理创伤的个体不仅自身会产生一定的生理变化，甚至对其后代也可能会产生生物学和行为后果的影响。虽然心理创伤与PTSD风险之间的表观遗传基础已经有所研究，但心理创伤诱发的表观遗传修饰能否从受创伤的个体传给后代尚待确定。

近期来自美国奥古斯塔大学(Medical College of Georgia at Augusta University)的Nagy A.Youssef教授及其团队成员对心理创伤与人类DNA甲基化跨代影响的新兴文献进行回顾，围绕创伤有关的跨世代遗传力，探讨创伤诱导的DNA甲基化修饰是否可以从受创伤的个体传给后代的核心问题，并总结了心理创伤(无论有无创伤后应激障碍)对人类后代的遗传基因甲基化改变的影响，最后提出对未来研究方向的建议。

简介

DNA甲基化研究表观遗传机制

1	创伤后应激障碍一直被认为是由于心理创伤所致，因此人们认为只有环境因素才会导致创伤后应激障碍的发展。而研究者发现在双胞胎研究中PTSD的遗传力估计在30％到70％之间。但到目前为止，PTSD尚未被确认是稳健遗传变异。
2	迄今为止，通过DNA甲基化研究表观遗传机制被认为是最好的研究方法。我们将DNA甲基化定义为甲基与DNA分子的连接，当甲基连接至启动子时，它们通常起到抑制基因转录的作用，使基因中的DNA甲基化变化与多种精神功能障碍有关，例如先前曾发现DNA甲基化与抑郁和自杀两者之间存在关联。研究人员认为，DNA甲基化在纵向上介导了战争创伤与PTSD症状之间的关系。
3	此外，DNA甲基化变化的跨代效应涉及有2种亚型的研究，即心理创伤发生在母亲怀孕之前或者怀孕期间。若在怀孕前经受了创伤，那么母亲的DNA甲基化变化很可能是创伤传代的必要条件。如果母亲是在怀孕期间经受创伤，那么其DNA的变化不一定会遗传至后代。

目前关于表观遗传修饰可能会介导父母受到的创伤而传给后代这一领域仍缺乏深度研究。本文综述由于人类DNA甲基化的表观遗传机制而遭受外伤引起的跨代遗传证据，探讨创伤有关的跨世代遗传力对后代生理健康和心理健康的影响。

调查内容

文献中典型案例的研究分析

1	Perroud等人研究了在卢旺达进行种族灭绝时，怀孕妇女的孩子所受到的影响。结果证明，暴露于种族灭绝的母亲和他们的孩子的PTSD和抑郁症水平均明显高于对照组，她们还在NR3C1的外显子1F启动子CpG3-CpG9处显示出更高的甲基化水平。另有研究表明遭受创伤的母亲和儿童的皮质醇水平低于未遭到创伤的母亲及其子女(发现较低的皮质醇水平与PTSD相关)。然而作者认为该研究的局限性在于样本量小且存在混杂因素的干扰，所以其结果并非完全准确。
2	Yehuda和Daskalakis等人研究了大屠杀幸存者在糖皮质激素活性调节剂FKBP5上的跨代甲基化变化。作者指出该研究的局限性在于其有限的样本量，以及人口中无法控制的其他因素都可能会对结果产生干扰。如果在更大的研究中进一步重复调查，那这些发现才可能会改变我们对创伤和创伤后应激障碍的概念化方式。
3	除了对心理和精神影响，还可能受到创伤和压力影响的另一个领域是生理健康。Mulligan等人的研究显示，孕产妇的压力有可能导致胎儿出生体重较低。其中，战争压力对出生体重具有最大影响量。糖皮质激素受体基因(NR3C1基因)的甲基化增加可能导致应激反应性相应增加，并且可能影响孕产妇的应激性和创伤脆弱性，甚至可能促使慢性疾病进一步发展。Radtke等人认为“这些持续的表观遗传修饰已在子宫内建立，我们认为这是一种合理的机制，通过该机制，产前压力可以编程成人的心理功能”。然而，作者认为这些研究结果中存在样本数量的局限性，而且母亲怀孕前或者怀孕期间经受亲密伴侣暴力经历(Intimate Partner Violence)的回顾性召回缺乏准确性，故无法推断出相应的因果关系。

结论

大量的文献表明, 个体的心理创伤通过DNA甲基化改变的表观遗传机制将其持久地传递给后代，并且具有改变基因表达和代谢组的能力。

目前的文献记载，遭受严重创伤的父母子女的甲基化修饰与创伤和PTSD有关。这支持了PTSD风险受环境以及生物学的综合影响这一观点，而且PTSD风险可以代代相传。在几种动物模型中也证明了导致子代DNA甲基化改变的环境传世的作用，这表明产前和出生时的环境干预措施可以诱导表观遗传学改变，尤其是对与压力相关的疾病有强烈的影响。这些环境干预措施从创伤和压力到饮食和药理干预措施不等。

未来研究方向的建议

1	关于母体的表观遗传修饰与后代的关系这一问题，作者建议未来的研究应该着重于直接解决长期的物理影响。未来的研究也应该阐明创伤的发生时间(是否在怀孕之前发生或在怀孕期间发生)，以及创伤发生在妊娠期间的三个阶段是否还存在进一步的差异。 此外，还需要考虑和研究跨代创伤的慢性与急性特征。
2	未来的研究应使用严格的统计标准，向功能强大的遗传和表观遗传关联研究迈进，将遗传关联研究扩展到精神疾病诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)以外的领域。研究创伤本身的影响以及与精神病理学发展相关的甲基化变化，并在研究中保持足够的样本量和特定的人群(特定差异)。
3	对该主题的进一步研究或许能使人们确定鉴定创伤和PTSD风险的生物标志物，并在PTSD的预防和治疗方面取得更大的进步。

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Youssef, N.A.; Lockwood, L.; Su, S.; Hao, G.; Rutten, B.P.F. The Effects of Trauma, with or without PTSD, on the Transgenerational DNA Methylation Alterations in Human Offsprings. Brain Sci.2018, 8, 83.

Brain Sciences (ISSN 2076-3425；IF 3.332)是一个国际性开放期刊，期刊主题是神经科学。Brain Sciences采取单盲同行评审，一审周期约为18.9天，文章从接收到发表仅需1.9天。

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翻译作者：Seal Li

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