MDPI IJMS | 中风治疗新探索：人类胚胎干细胞衍生球状神经团靶向给药治疗

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中风，一种由脑部供血中断或大量减少造成的脑部损伤，已逐渐成为国人健康的头号杀手，尤其是中老年人群。这种疾病发病急，病死率高，因此，中风被认为是紧急医疗事件，需要即时诊断和治疗。目前，医学界仍未发现有效的治疗方法，只能鼓励民众多了解相关知识，“防范于未然”。

所有中风病患中，有自发性脑出血病状的患者占到了10–20%。对此，医疗界一般采用保守的治疗方法，如控制血压，渗透性血肿水肿的渗透疗法以及外科手术治疗和康复方案，来帮助患者恢复独立生活的能力。研究表明，干细胞给药可以通过抗炎症，抗凋亡，促进神经发生和血管生成以及组织修复或替代来减轻脑出血给患者带来的影响。干细胞来源的球形神经团具有的可持续且高效的分化的能力、同质性及易于操作，存储，解冻和大规模生产等优点，使其成为潜在的治疗急性脑出血的候选人。另外，研究发现静脉注射只能携带少部分干细胞来源的球形细胞团，因此研究人员提出了用磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体装载的胚胎干细胞来源的球状神经团 (以下简称FION-SNMs) 来治疗脑出血的方案[1]。

图片来源：Pixabay

Min Kyoung Kang, Taeghwan Hyeon等学者在IJMS期刊上发表的文章详细揭示了这种给药方案的优点，即可改善脑出血所带来的损伤问题和恢复相应的脑部功能，为脑出血治疗提供了一种新的方案。

通过逐步进行以下实验，作者确定了磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体用来装载球状神经细胞进行靶向给药是可行的。

1

通过参考已经发表的研究制作了FION-SNMs[2]，并通过细胞计数试剂盒检测了磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体对胚胎干细胞来源的球状神经团的毒性作用，确定了磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体的最佳浓度；

2

采用免疫荧光成像检测磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体是否转载干细胞来源的球状神经细胞；

3

通过普鲁士蓝染色检测磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体来测量干细胞来源的球状神经细胞的靶向递送效果。

在建立了大鼠脑出血模型24小时后，作者开始向其注射材料。通过静脉注射的材料和处理方式的不同，将实验体分为三组，第一组为PBS组；第二组是注射磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体来装载球状神经细胞组 (SNMs* Group)，第三组则是注射FION-SNMs，并给大鼠颈部戴上特定的电磁头盔 (一种3D打印技术材料制成，内置两个磁铁，安装在大鼠颈部，从而形成一种特定的磁场环境)，处理时长为3天，这使得FION-SNMs能靶向输送至大脑内部，此组简称为SNMs*+Helmet Group。3天后处理大鼠，分别检测各组脑部的铁含量，脑肿胀量和水分含量，再进行免疫银光染色和细胞定量以及脑萎缩测量。结果显示：磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体用来装载球状神经细胞的有效传递明显减轻脑出血后的肿胀，减少了炎症细胞的招募，降低了白介素1β，磷酸化的细胞外信号调节激酶 (p-ERK) 和环氧合酶2 (COX-2) 的表达，减少了脑萎缩表达。

图1. SNMs*+Helmet Group 中的电磁头盔及实验大鼠

作者为了确定FION-SNMs可改善脑出血后的运动障碍，在脑出血诱导前一天以及ICH诱导后第1、3、7和14天使用肢体放置测试进行了行为测试。结果显示：有针对性的注射磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体装载的干细胞来源的球状神经细胞能够在早期阶段增强神经的恢复。大多数神经系统恶化发生在72小时内，并且主要是影响中风后不良预后[3]。因此，作者观察了磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体装载的干细胞来源的球状神经细胞的保护作用以及脑出血后三天抗细胞毒性机制[4]，发现脑出血后促炎性机制被上调，在72小时内仍有炎症反应[5]，由此该项研究主要集中在脑出血的急性期治疗方案的探索。

开发有效的干细胞静脉注射系统用来治疗人类脑出血将是一个开创性的道路。磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体装载的胚胎干细胞是一种更小，更快，功能更强的磁化标签材料，它可能成为干细胞移植的一种更有效的靶向递送材料 [6]。作者采用在外部磁场环境下使用干细胞来源的球状神经细胞和磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体进行研究的方法，目的是将最可行的三个参与者结合在一起，形成目标干细胞递送系统。

当然，这项研究也有一些局限性。作者无法检查在大鼠模型中干细胞移植和分化是否在体内有效进行。其次，将单纯球状神经细胞的对照和电磁头盔本身对脑出血急性期的影响相比，无法探索磁小体样铁磁性氧化铁纳米立方体对球状神经细胞的治疗能力的影响。同时，除了运动功能以外，研究人员还需要进行广泛的行为测试，在体内环境中进行差异化的长期研究以及对其他器官进行栓塞的探索性研究。此外，干细胞移植或电磁头盔使用的最佳时机依旧需要研究者进一步探索。

尽管存在着种种局限，本研究中靶向干细胞递送系统的概念和结果仍可以为未来相关研究提供启示。

(本文研究均已获得首尔国立大学医院机构审查委员会 (IACUC编号17-0075-C1A0) 的批准。)

Congratulation!

祝贺本文的作者之一Taeghwan Hyeon教授获得2020科睿唯安化学领域引文桂冠奖 (Clarivate Citation Laureates): https://clarivate.com/webofsciencegroup/citation-laureates/chemistry/

参考文献：

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1. Cho, M.S.; Kim, S.J.; Ku, S.Y.; Park, J.H.; Lee, H.; Yoo, D.H.; Park, U.C.; Song, S.A.; Choi, Y.M.; Yu, H.G. Generation of retinal pigment epithelial cells from human embryonic stem cell-derived spherical neural masses. Stem Cell Res. 2012, 9, 101–109.

2. Lee, N.; Kim, H.; Choi, S.H.; Park, M.; Kim, D.; Kim, H.C.; Choi, Y.; Lin, S.; Kim, B.H.; Jung, H.S.; et al. Magnetosome-like ferrimagnetic iron oxide nanocubes for highly sensitive MRI of single cells and transplanted pancreatic islets. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 2662–2667.

3. Oh, S.K.; Kim, H.S.; Ahn, H.J.; Seol, H.W.; Kim, Y.Y.; Park, Y.B.; Yoon, C.J.; Kim, D.W.; Kim, S.H.; Moon, S.Y. Derivation and characterization of new human embryonic stem cell lines: SNUhES1, SNUhES2, and SNUhES3. Stem Cells 2005, 23, 211–219.

4. You, S.; Zheng, D.; Delcourt, C.; Sato, S.; Cao, Y.; Zhang, S.; Yang, J.; Wang, X.; Lindley, R.I.; Robinson, T.; et al. Determinants of early versus delayed neurological deterioration in intracerebral hemorrhage. Stroke 2019, 50, 1409–1414.

5. Rincon, F.; Mayer, S.A. Novel therapies for intracerebral hemorrhage. Curr. Opin. Crit. Care 2004, 10, 94–100.

6. Cai, C.; Grabel, L. Directing the differentiation of embryonic stem cells to neural stem cells. Dev. Dyn. 2007, 236, 3255–3266.

International Journal of Molecular Sciences（ISSN: 1422-0067, IF: 4.556）创刊于2000年，是国际型开放获取期刊。期刊主题涵盖生物化学，分子和细胞生物学，分子生物物理学，分子医学，以及化学分子研究的各个方面。IJMS采取单盲同行评审，一审周期约为13.4天，文章从接收到发表上线仅需2.2天。(来自2020年上半年期刊统计数据)。

原文出自IJMS期刊

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*本文作者：Bruce Huang

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