以斑马鱼为模型，揭开帕金森氏疾病的“面纱” | MDPI Biomedicines
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帕金森氏病 (Parkinson's Disease, PD) 是一种正在影响全球数百万人的可导致严重残疾的神经退化型疾病，其临床特征表现为神经系统中神经细胞的传递丢失。多巴胺神经元细胞的丧失会表现出如集静息状态震颤及行动缓慢等许多典型的PD症状，但由于其病理影响更为广泛，也会导致一些非运动症状。目前针对PD的治疗方法只能改善其临床症状，并不能根本上改善疾病的发展进程。
PD患者脑中存在一种名为Lewy Bodies (LBs) 的胞浆内包涵体。虽然大多数PD患者是随机发病的，但有研究发现在一系列家族患者的体内，α-突触核蛋白 (α-syn) 发生了突变，且证实了α-syn是所有PD患者的LBs的主要成分。此外，学术界普遍认为α-syn的聚集和错误传输是PD发病的基础。近来，许多研究利用斑马鱼动物模型来观测α-syn的扩散及预测PD病情发展，来自加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院的Lisa M. Barnhill教授及其同事在Biomedicines期刊上发表的综述回顾了基于斑马鱼模型的PD病理生理学新发现，总结了PD发病机制规律及开发斑马鱼模型的方法，为未来的PD病理生理学研究及其治疗方法提供了启示。
了解蛋白质分子层面的错误对于确定PD的发病诱因十分重要。如下图所示，基因错误导致α-syn表达的增加提高了PD的发病风险。泛素蛋白酶体系统的基因 (如UCHL-1和Parkin) 和自噬降解α-syn的基因 (如GBA和LRRK2) 突变也会通过中断α-syn的降解过程从而提高了α-syn水平。
图1. PD发病的病理机制总结。各类被研究过的基因以及毒素被列在可能的影响因素旁。蛋白质降解指自噬作用和泛素蛋白酶体系统。Lewy Body指PD患者脑中的一种胞浆内包涵体。
线粒体功能障碍也被认为是导致α-syn聚集和PD发病的原因之一。遗传和外界因素都会使线粒体功能损伤，进而导致α-syn聚集和PD发病。
神经炎症 (如小胶质细胞和星形胶质的细胞活化) 是PD发病的又一个因素。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，在组织修复和细胞内环境稳定中发挥着关键作用。最近的研究表明PD患者脑部有明显的炎症，因此几个与免疫功能相关的基因 (如DJ-1、富亮氨酸重复激酶2 (leucine-richrepeat protein kinase-2, LRRK2) 和HLA-DR) 的遗传改变可能增加患PD的风险。
斑马鱼PD模型和基因模型
PD病理发展通常需要数十年的时间，因此极少发生在动物身上，也没有一种模型可以准确体现PD的所有特性。作者回顾了很多基因修饰和毒素诱导构建的斑马鱼模型，与其他PD动物模型相比，斑马鱼的幼体行为甚至可以通过使用高通量的自动化方法来观测。此外，斑马鱼还具备成本低，胚胎及幼体透明 (易于荧光标记和非侵入性测定)，基因修饰简单等优点，成为了一种研究PD的理想模型动物。
图片来源：Wikipedia
这篇综述中介绍了，Synuclein、LRRK2、GBA、Parkin、DJ1和 (PTEN)-Induced Putative Kinase1(Pink1) 的编码基因是几种常见的用于构建PD斑马鱼模型的基因修饰位点。值得注意的是，斑马鱼体内的这些基因与人的基因有着很高的同源性 (大多高于65%)。Synuclein、LRRK2、GBA、Parkin基因敲除的研究都表明PD的发病与α-syn聚集有关，敲除Pink1的模型阐述了PD与线粒体功能异常的相关性，DJ1模型则表现出了星形胶质细胞的过度表达对PD发病风险的提升。
PD相关的毒素研究
作者也回顾了很多利用各种毒素开发PD斑马鱼模型的研究，科学家们利用斑马鱼建立PD的解剖模型或者研究毒素的作用机制。前者主要通过使用MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶) 或6-OHDA (6-Hydroxydopamine hydrochloride，6-羟基多巴胺) 杀死多巴胺神经元细胞建立模型，建立的PD斑马鱼模型可以作为测试多巴胺能药物的受体，但其神经元细胞死亡的机制和PD的病理生理学并不相关。接触环境中的一些毒素时，会增加患PD风险，因此斑马鱼模型被用来研究与PD关联的毒素及其发病机制。常见的环境毒素如鱼藤酮 (Rotenone)、百草枯 (Paraquat)、齐拉姆 (Ziram) 及苯菌灵 (Benomyl) 都会不同程度地影响斑马鱼模型的多巴胺神经系统并产生行动影响，因而这些毒素都被证实了会增加患PD的风险。此外，作者还发现有研究显示，经柴油废气颗粒提取物 (DEPe) 处理的斑马鱼胚胎也出现了多种神经元的丧失 (包括多巴胺神经元) 及行为改变，从而导致PD发病。
结论
动物模型对于疾病的病理生理学研究至关重要，研究人员可以通过这些模型确定病因，并寻找更好的治疗方法。与哺乳动物模型相比，斑马鱼有易观测、易进行基因改造和成本低等突出优势。作者总结了很多基于斑马鱼模型的基因及毒素影响的研究，这些研究为PD的发病机制提供了新的见解。这些知识将被扩展应用到哺乳动物模型中，在未来，斑马鱼模型的研究也可向高通量筛选发展，多管齐下更有希望发现各种与PD发病相关的环境毒素以及治疗PD的新疗法。
Biomedicines (ISSN 2227-9059; IF 4.717) 是一个国际型开放获取期刊。期刊主题涵盖人类健康和疾病的所有方面，如疾病的发病机制、转化医学、纳米医学、基因疗法、细胞疗法、生物制品、生物医学研究中的生物材料、天然生物活性分子、生物相似物、靶向特异性抗体、重组治疗蛋白等。目前期刊已被SCIE，Scopus和PubMed等数据库收录。Biomedicines采取单盲同行评审，一审周期约为13.9天，文章从接收到发表仅需2.5天。
原文出自Biomedicines期刊
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