热点！CAR-T之父公布首个实体瘤临床试验结果！历时5年，CAR-T有望挺进一线治疗！

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随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”，如果说中国在2021年正式迎来细胞免疫治疗元年，那么，可以毫不犹豫地说2022年将会迎来井喷期！

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这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。

的确，CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。

在血液性肿瘤的治疗中，CAR-T的有效率甚至超过80%，一度成为最耀眼的明星疗法，这也让CAR-T的发明者Carl June教授被冠以“CAR-T之父”之名。

“CAR-T之父”Carl June博士（图源美国癌症研究所）

然而，CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意。究其原因，主要在于实体瘤的细胞疗法存在不少难点，如不同类型实体瘤的异质性大、缺乏独特的肿瘤相关抗原作为CAR-T靶点、T细胞无法有效归巢到肿瘤部位、CAR-T细胞持续性不够以及肿瘤内复杂的微环境对免疫有抑制作用。

但是，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如前列腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌等癌症中取得了一定的疗效，国内外学者也针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现并开发新靶点，用于治疗多种实体肿瘤。

不同癌症的CAR-T靶点分类

CAR-T之父公布首个实体瘤临床试验结果！

就在2022年3月21日，“CAR-T之父”Carl June教授及其研究团队在国际知名医学杂志《 Nature Medicine》上公布了首个CAR-T治疗实体瘤临床试验结果。

CAR-T疗法在实体瘤中面临的一个挑战就是免疫抑制性肿瘤微环境（TME），其特点就是高水平的多种抑制因子，包括转化生长因子 (TGF)-β。因此，针对这一抑制因子，Carl June教授及其研究团队开发出一款针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的CAR-T疗法，这款疗法就是对CAR-T进行优化改造，使其可以阻断TGF-β 信号转导以增强患者的抗肿瘤免疫。

通俗点讲，就是对抗肿瘤微环境中的抑制因子TGF-β来使CAR-T治疗实体瘤。该次I期临床试验数据也不负众望，不仅证实其治疗实体瘤的可行性，而且还从总体上确保其安全性。

本次临床试验共纳入18例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其中13人接受了4个剂量水平的治疗。13人中有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降≥30%，有1人出现大量克隆CAR-T细胞扩增，PSA下降＞98%，有5人出现≥2级的细胞因子风暴，均可控。

总的来说，此次临床研究提供了对靶向PSMA 的抗 TGF-β 的 CAR-T 疗法安全性的深入了解，而且让我们看到了细胞免疫疗法对前列腺癌的治疗突破。

攻克实体瘤再传捷报！非病毒载体CAR-T治疗前列腺癌效果喜人！

其实要说CAR-T疗法针对前列腺癌的研究，临床数据较为突出的当属P-PSMA-101。

2022年2月17日，在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症专题研讨会（ASCO GU）上，Poseida Therapeutics公司公布了其自体CAR-T细胞疗法P-PSMA-101，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期临床试验的中期结果。

靶向治疗的理想靶点——前列腺特异性膜抗原（PSMA）

P-PSMA-101是一款针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的CAR-T产品，通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造，使其可以安全有效地消除肿瘤细胞。P-PSMA-101利用Poseida专有的piggyBac DNA修饰系统开发，该系统能够产出很高比例的干细胞记忆T细胞（Tscm）。

PSMA是一种II型跨膜蛋白，通常在肾小管和十二指肠中表达，并特异性地表达于前列腺癌上皮细胞。在前列腺癌组织中，PSMA的表达明显上调。

研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达（比正常前列腺细胞高100~1000倍），并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。因此，PSMA称为前列腺癌诊断及治疗的重要靶点。

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治疗前列腺癌，自体CAR-T细胞疗法展现强大潜力

此次公布的1期临床试验中期结果旨在评估P-PSMA-101的安全性、疗效及最大耐受剂量。截止到2021年12月31日，共纳入17例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其中可评估患者14例。值得一提的是，这些患者平均接受七线治疗，自诊断以来的平均中位时间为6.4年。

在14例患者，分为3组剂量队列进行治疗，具体如下表：

剂量队列分组	细胞数	患者例数
0.25X106细胞/kg	平均约2200万细胞	6例
0.75X106细胞/kg	平均约6100万细胞	7例
2.0X106细胞/kg	平均约11200万细胞	1例

试验的关键结果包括：

    71%（10/14）的患者肿瘤标志物前列腺特异性抗原（PSA）水平明显下降；

    36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%；

    1例患者显示肿瘤完全消除，并保持10个月以上的持久缓解；

   一些患者的活体组织检查证实，干细胞记忆T细胞（Tscm）这种产品的性质可使CAR-T细胞定向转运到骨骼中，这对前列腺癌等易骨转移的疾病非常重要。

    P-PSMA-101表现出良好的安全性和耐受性。

突破CAR-T疗法局限性，力求更有效，更耐用，副作用更小

在免疫反应中，T细胞发挥着核心作用，能够有效杀死癌细胞，但苦于维持时间短暂（数天或数周不等），这意味着接受CAR-T的患者有复发的可能。

此次P-PSMA-101与一般的CAR-T细胞不同，经非病毒基因递送系统进行工程改造，从而产生很高比例的干细胞记忆T细胞（Tscm）。

Tscm细胞是目前唯一具有自我更新和长寿命的T细胞，会使候选药物更加有效、更耐用，副作用更小。

目前，无癌家园也有多款实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部400-626-9916具体评估病情！

上述都是关于国外学者对于CAR-T治疗实体瘤的临床研究，其实我国医疗研究团队在CAR-T治疗实体瘤方面的临床研究也不甘落后，甚至取得的临床成果在世界中位于前列。

国产CAR-T疗法迎来新进展！剑指胃癌，CT041进入确认性Ⅱ期临床试验！

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花！此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景！

国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO

2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩！

研究数据格外亮眼！

1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

3. 而且总体耐受性良好！

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CT041取得成就一览
2020年5月，FDA批准了CT041用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可；2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌；2021年，CT041先后获得欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药认定、欧洲“优先药物”（PRIME）资格；2022年，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）资格。2022年3月3日，CT041获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）同意进入确证性Ⅱ期临床试验！

截止到2022年3月3日，CT041成为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这是CAR-T攻克实体瘤领域是里程碑般的存在，可喜可贺！

除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，传奇生物还启动了一项靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂LCAR-C18S，用于治疗晚期胃腺癌患者，目前也正在进行临床试验招募中。

（想阅读更多关于我国CAR-T疗法在实体瘤领域取得的临床研究成果，请戳下列链接！想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！）

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完全缓解率78%，初代CAR-T疗法Yescarta有望挺进一线治疗

近期关于CAR-T疗法的热点还有一个值得关注，那就是一篇在《自然•医学》发表的论文指出，CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel（Yescarta）作为一线疗法治疗高风险大B细胞淋巴瘤患者的临床试验结果，展现出极高的完全缓解率，疗效着实令人惊艳！

研究数据显示，在37例可评估的患者中，单次输注Yescarta后，客观缓解率（ORR）为89%；其中78%的患者在中位随访15.9个月时达到完全缓解（CR）。在数据截止日期，73%的可评估患者仍然获得持续缓解，但中位缓解持续时间、无事件生存期和无进展生存期尚未达到。估计12个月时的无事件生存率为73%，无进展生存率为75%，总生存率为91%。

▲患者接受治疗后客观缓解率达到近90%（图源《自然•医学》论文截图）

需要格外强调的是，这是首个在高风险大B细胞淋巴瘤患者中评估一线CAR-T治疗的研究。业界对这些结果感到非常鼓舞，称Yescarta有作为一线治疗的潜力。

天价≠神药！CAR-T疗法虽好，但要理性看待！

CAR-T疗法作为新型细胞疗法，近年来在全球癌症细胞免疫治疗领域，可谓是独占鳌头。

但是面对CAR-T疗法，大家还需要保持清醒，理性看待！的确有一部分晚期癌症患者采用CAR-T疗法逆转命运。但它并非万能神药，在实体瘤的治疗上依然充满挑战。

而且与其他的抗癌药一样，CAR-T疗法也有其副作用，例如细胞因子风暴、神经毒性、B细胞终身缺失等，但目前已经有很好的控制方法，能够较好地应对。

因此，基于不菲的价格和副作用，通常CAR-T疗法被用于标准治疗失败（手术、放疗、化疗、靶向治疗、PD-1治疗等）的复发难治性患者身上。

2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！

本文为无癌家园原创，转载需授权

参考文献

1.https://www.nature.com/articles/s41591-022-01726-1

2.https://www.nature.com/articles/s41591-022-01731-4

特

别

提

醒

需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。

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