120万一针的CAR-T疗法上市2周年！更多淋巴瘤、实体瘤患者有望获益！

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免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

与PD-1类似，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法

其中不得不提的代表性的CAR-T产品，当属阿基伦赛注射液。2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）最新公示，复星凯特生物科技有限公司（以下简称 “复星凯特”）靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品阿基仑赛注射液（又称阿基仑赛，FKC876）正式获批上市。自始，我国CAR-T领域的空白终于被打破！

这是中国首个获批上市的CAR-T疗法，全球第6款获批上市的CAR-T疗法。

上市两年来，复星凯特CAR-T成功回应了广大癌症患者的深切期盼，为中国肿瘤治疗领域带来了革命性的创新突破。复星凯特CAR-T临床试验首位入组接受治疗者——当年57岁的上海患者秦阿姨，到今年已经是完全缓解（CR）的第六年。自她而始，复星凯特已成功治疗全国各地超500位复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者。

整体缓解率达83%！Yescarta挑战复发或难治大B细胞淋巴瘤

2023年ASCO大会上，Yescarta（Axi-cel）更新了ZUMA-7试验的数据。

根据Ⅲ期ZUMA-7试验（NCT03391466）的更新数据，使用Yescarta（axicabtagene ciloleucel，Axi-cel）作为二线治疗方案，用于早期复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，对于患者生存期的改善效果，要强于对照组的大剂量治疗联合自体干细胞移植。此次公布的数据同步刊登于《新英格兰医学杂志》上。

试验组接受氟达拉滨+环磷酰胺淋巴耗竭化疗（清淋）后单次输注Yescarta治疗，对照组会根据医生对病情的评估，选择2或3个周期的清髓化疗后大剂量治疗及自体造血干细胞移植等。

结果显示，在中位随访47.2个月时，Axi-cel仍然没有达到中位总生存期，超过50%的患者保持存活；而对照组的中位总生存期为31个月。相比之下，Axi-cel方案使死亡风险降低了27.4%。

目前，两组患者的4年生存率分别为54.6%和46.0%，Axi-cel方案优势比较大。

根据此前报告的结果，Yescarta治疗的患者整体缓解率为83%，包括了65%的完全缓解和18%的部分缓解；对照组患者仅为50%，包括了32%的完全缓解和18%的部分缓解。

目前无癌家园医学部急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种！
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！

再战告捷！西达基奥仑赛可降低74%疾病进展或死亡风险！

在2023年ASCO会议上，传奇生物公布了III期CARTITUDE-4研究数据，结果显示，在中位随访16个月时，与标准治疗方案（SOC）相比，西达基奥仑赛（Cilta-cel，Carvykti）降低了既往接受过1~3线治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者74%的疾病进展或死亡风险（HR=0.26）。
根据此次公布数据，Cilta-cel治疗的患者中位无进展生存期已超过15.9个月，而接受标准治疗的对照组患者，中位无进展生存期为11.8个月。
在既往接受过一线治疗患者中，降低了65%的疾病进展或死亡风险（HR=0.35）。在次要终点中，cilta-cel组总缓解率（ORR）为85%，73%的患者达到完全缓解（CR）或更好，总体的微小残留病（MRD）阴性率达到61%。而在接受SOC治疗的患者中，ORR为67%，22%的患者达到CR或更好，MRD阴性率为33%。至12个月时，Cilta-cel治疗患者的无进展生存率为76%，标准治疗仅有49%。
在前线治疗阶段，多发性骨髓瘤一直存在高度未被满足的需求。CARTITUDE-4研究结果表明，cilta-cel有可能为既往接受过1~3线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。

完全缓解率达82.8%！BCMA/CD19双靶点CAR-T疗效深入且持久

GC012F是一款炙手可热的CAR-T治疗产品，其通过同时靶向CD19和BCMA靶点，能带来快速、深入且持久的治疗效果，帮助多发性骨髓瘤（MM）及B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者提高治疗响应率、并有望降低复发率。美国FDA已授予GC012F孤儿药资格认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。
在2023年ASCO会议上，亘喜生物以口头报告的形式公布了一项评估BCMA和CD19双靶点自体FasTCAR-T疗法GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）多中心临床研究的长期随访数据。
在2019年10月至2022年1月期间，GC012F的这项临床试验共计入组并治疗了29例RRMM患者。截至2023年4月12日数据截止日，延续了此前的强势表现，GC012F治疗的总体应答率(ORR)高达93.1%（27/29），89.7%（26/29）患者取得非常好的部分缓解(VGPR)及更佳的疗效。这意味着绝大部分患者对治疗有积极响应，并且获得了深入的缓解及持久的疗效。
另一项指标更能说明GC012F治疗效果：82.8%（24/29）的患者达到MRD阴性条件下的严格完全缓解(MRD-sCR)，且患者100%（29/29）达到了MRD阴性状态。
在90%患者都属于高危（平均接受过5线治，三重暴露于MM标准治疗手段）的前提下， GC012F依然展现出了持久应答的疗效：
数据截止日时的中位缓解持续时间为30.7个月，中位无进展生存期(mPFS)长达38个月。维持MRD阴性状态达12个月的患者，在本临床试验中表现出更长的PFS；34%（10/29）的患者维持MRD-sCR状态超过12个月，预计这类患者在36个月时的无进展生存率可达100%。


在2023年欧洲血液学协会（EHA）会场，该公司以口头报告的形式报告了GC012F在B-NHL治疗方面的疗效。相较于传统单靶点的CAR-T，GC012F采用的双靶点的射击，有助于提升疗效，降低抗原逃逸造成的复发。
针对既往接受过重度治疗，且呈现高肿瘤负荷的9例B-NHL患者，GC012F治疗3个月后，客观总缓解率达到100%，完全缓解率为78%；到6个月时，完全缓解率仍维持在67%。
需要补充说明的是，如果进一步分型的话，以上患者均属于弥漫大B细胞淋巴瘤。

逐步突破CAR-T治疗实体瘤瓶颈，经改造抗癌效果突飞猛进！

CAR-T疗法用于实体瘤的关键点就是实体瘤靶点的选择，目前目前临床在研的CAR-T项目涉及的靶点分布情况，除了常见的GPC3、Claudin18.2、MSLN等靶点外，国内外学者基于特定肿瘤微环境会选择合适的靶点来改造CAR-T疗法，使其能够更精准地狙击癌细胞。如下图为不同癌症的CAR-T靶点分类。

胃癌

科济药业CAR-T细胞产品CT041在所有消化系统肿瘤患者中的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

在既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者中，客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

肝癌

科济药业宣布，其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。

此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。

结直肠癌

上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

根据实体肿瘤疗效评价标准，1级剂量组（13例患者）客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组（8例患者）客观缓解率为50%(4/8)。

除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

胰腺癌国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有MSLN。
其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。
受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移（24×33 mm）（图c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。
直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结（图C），患者此时病灶完全消失，保持正常状态。

任重道远，CAR-T疗法将为更多癌症患者带来新的希望！

截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！

本文为无癌家园原创，转载需授权

参考文献

1.https://www.biospace.com/article/releases/innovative-cellular-therapeutics-ict-to-present-at-the-american-society-of-gene-and-cell-therapy-asgct-25th-annual-meeting/?s=62

2.https://jitc.bmj.com/content/9/2/e001162?rss=1#F1

3.https://meetings.asco.org/meetings/2022-asco-annual-meeting/288/program-guide/scheduled-sessions

4.https://www.onclive.com/view/gc012f-remains-safe-generates-durable-responses-in-relapsed-refractory-myeloma

5.https://www.onclive.com/view/efficacy-of-cldn6-directed-car-t-therapy-is-maintained-with-automated-manufacturing-in-solid-tumors

特

别

提

醒

需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。

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