TIL疗法：挖掘各大适应症背后的“秘密”(三)
2022年4月22日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--上文浅析了TIL疗法的研发现状、进展及新技术的探索。随着研究的深入和临床试验的开展，TIL疗法的适应症已经从最初的黑色素瘤拓展到宫颈癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、胆管癌等多种类型的癌症中，并且在不同种癌症中表现出了令人振奋的疗效。
本文将基于ClinicalTrials数据库(ClinicalTrials.gov)，对全球经登记的TIL疗法的临床试验进行整理。截至2022年4月22日，作者在ClinicalTrials.gov中以“Tumor-Infiltrating Lymphocytes”为关键词进行搜索，并筛选研究类型为“临床试验”，限制阶段为“Phase 1-Phase 4”(这里的阶段是根据美国食品和药物管理局制定的定义，将研究药物或生物制品的临床试验阶段划分为五个阶段：早期阶段1、阶段1、阶段2、阶段3和阶段4)得到77条结果，再将77条信息做内容筛选分类，以便较为详细地展示TIL疗法在不同适应症中的运用。
黑色素瘤
黑色素瘤仍是目前的主要研究方向，针对该适应症的研究数量超过总数的一半。从进展上来看，目前进度最快的Nantes University Hospital和荷兰癌症研究所均已经进入第三阶段，前者研究的是TIL+低剂量IL-2，后者研究的TIL+高剂量IL-2。而药企中，Iovance的进度最快，其LN-144、LN-145、LN-145-S1均已进入临床第二阶段，其中LN-144、LN-145更是进入到了关键性临床试验阶段。从研究机构来看，美国国家癌症研究所进行的研究数量位居第一，其次是Iovance和Nantes University Hospital。目前，TIL疗法的形式逐渐多样化，除了TIL联合IL-2外，还出现了TIL联合化疗/放疗、基因工程修饰的TIL疗法、TIL联合干扰素α的手段，或许与其他治疗手段的联用更能将“长处”结合起来，获得更好的疗效。
▲ 黑色素瘤TIL疗法临床试验汇总
同时，针对黑色素瘤的临床试验数据展现了优异的数据。Iovance在2021年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)披露LN-144治疗末线黑色素瘤的客观缓解率(ORR)36.4%,疾病控制率(DCR)高达80.3％。
肺癌
非小细胞肺癌约占所有肺癌疾病的80%，目前的TIL疗法均是针对非小细胞肺癌。其中Iovance的LN-144、LN-145、LN-145-S1在肺癌方面的临床试验也同步开展，积极拓宽适应症。此外，美国国家癌症研究所、中山大学、莫菲特癌症中心均有所涉及。
2020年AACR会议上，莫菲特癌症中心公布了TIL治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床结果，在12名可评估的患者中，总缓解率达到25%，其中2名患者达到持久的完全缓解。2021年6月Iovance了LN-145在治疗转移性非小细胞肺癌临床试验中的结果，数据表明，LN-145单药治疗使ORR达到21.4%，DCR达到64.3%。
宫颈癌
在该适应症中，Iovance的LN-145处于领先地位。浙江大学附属妇产科医院的临床研究则是针对更广泛的妇科肿瘤。目前，宫颈癌的研究还处于一个较前的阶段，但也已经取得了初步的成果。
▲ 宫颈癌TIL疗法临床试验汇总
一项关于LN-145治疗晚期宫颈癌患者的II期试验结果显示，27名患者中，ORR为44%，其中CR为11%，DCR高达85%。
乳腺癌
耶鲁大学/Iovance、美国国家癌症研究所、中山大学均有乳腺癌相关的TIL研究项目。2018年《自然医学》曾报道过一名难治性激素阳性转移性乳腺癌患者在接受4种突变蛋白的TIL治疗后，22个月就达到了肿瘤完全消失的状态，且4年后未出现进展或复发。
▲ 乳腺癌TIL疗法临床试验汇总
2019年，以Park为首的团队报告了一项TNBC患者的结果，高TIL患者(≥30%TIL)的5年DDFS为 97%(93%至100%)，总生存率为98%(95%至100%)。这些数据将进一步推动TIL疗法在乳腺癌方面的研究。
卵巢癌
针对卵巢癌的临床试验数量相对来说较为可观，已登记的机构达到9家，且有与其他药物联合及“再刺激”类型的TIL疗法。目前的研究数据曙光出现。
▲ 卵巢癌TIL疗法临床试验汇总
初步数据显示，6例晚期转移性高级别浆液性OC的患者经过Ipilimumab治疗后，接受TIL疗法，再配合低剂量IL-2和Nivolumab。结果表明，1名患者获得了部分缓解，其他5名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。
头颈癌
目前，登记的关于头颈癌的TIL临床试验数量较少。其中，Iovance企业可谓耀眼，此前其在SITC2020大会上公布了LN-145联用帕博利珠单抗(PD-1单抗)，治疗晚期、复发或转移性头颈癌的临床试验数据，结果显示ORR为44%，DCR高达89%。
▲ 头颈癌和结直肠癌TIL疗法临床试验汇总
结直肠癌
目前仅有3条针对结直肠癌的临床试验信息，但每个机构所研究的疗法组合却不相同。同样，TIL疗法在结直肠癌的治疗上也是初有成效。
在2016年发表的一篇文献中报道，一名转移性结直肠癌患者接受了靶向KRAS G12D突变的TIL治疗后，肺部的7个转移灶中有6个明显缩小，其中3个完全消失，并且患者在4年后疾病没有复发。
此外，在尿路上皮癌、肝癌、胰腺癌、胆道癌、输卵管癌、鼻咽癌、胸膜间皮瘤上TIL疗法的临床研究也初步展开。
https://clinicaltrials.gov/