2022年6月1日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将开启，于2022年6月3日到7日在芝加哥以线上线下形式举办。ASCO年会是全球肿瘤领域权威的学术交流盛会，众多生物医药企业届时会展示癌症领域最前沿的研究成果，其中多款细胞治疗产品惊艳亮相。在这些新成果中，治疗淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等血液肿瘤的细胞疗法又有哪些值得关注的重磅进展呢？跟小编一起一睹为快吧！
多发性骨髓瘤（MM）约占血液系统恶性肿瘤的10％，复发和难治是主要的临床问题。CAR-T细胞疗法对多发性骨髓瘤（MM）显示出极高的缓解率。
➤ 蓝鸟生物
Abecma (ide-cel；formerly bb2121)，是蓝鸟生物与BMS共同开发的一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，BCMA广泛表达于多发性骨髓瘤（MM）细胞，不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），是开发治疗R/R MM患者的热门靶点。Abecma于2021年3月26日得到美国FDA批准用于接受过4线及以上疗法的r/r MM成人患者。在今年的ASCO大会上将汇报使用BB2121治疗复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者的临床终点相关的患者资料。
Abecma是首个针对BCMA靶点的CAR-T产品，定价为41.95万美元，行业内预计其销售峰值为6.29亿美元。这一预估基于Abecma作为治疗 MM的5线疗法，适应人群十分有限。这也为强生/传奇生物的cilta-cel留下较大的空间，即通过更前线的适应症抢占BCMA靶点的CAR-T市场。
➤ 传奇生物
传奇生物的西达基奥仑赛是国内 CAR-T 细胞疗法中最令人瞩目的明星之一。今年2月28日，强生公司（Janssen）和传奇生物合作开发的靶向BCMA的CAR-T疗法西达基奥仑赛(cilta-cel)的生物制品许可申请正式获FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。
2022 ASCO 年会上将披露的研究数据包括 5 项西达基奥仑赛的最新数据。其中包括注册临床 Cartitude-1 研究的长期（最后一例患者入组后两年）随访结果，以及 Cartitude-2 研究队列 A 和 B 的数据更新，其中队列 B 入组人群初治后出现早期复发的患者，队列 A 包括既往接受过1-3线治疗后出现多发性骨髓瘤进展、对来那度胺耐药且既往未使用靶向 BCMA 药物的患者。目前，强生和传奇生物正在准备更大规模的3期试验Cartitude-4，进一步测试cilta-cel在1-3线MM人群的疗效。此外，强生还将针对不适合干细胞移植的新诊断骨髓瘤患者启动第3期Cartitude-5研究。
➤ 亘喜生物
BCMA CAR-T疗法治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）疗效很好，但仍有一部分患者对BCMA CAR-T疗法无反应。研究表明少数低分化的MM细胞或骨髓瘤样干细胞可能表达CD19。针对这一亚群细胞制备CD19/BCMA双靶点CAR-T疗法能产生更好的疗效，亘喜生物研发的GC012F正是这样一款产品。GC012F是双靶点自体 CAR-T 疗法，通过同时靶向 BCMA 及 CD19 靶点进行治疗。该候选产品依托于亘喜生物专有的 FasTCAR 平台技术，具备“次日即可完成生产”的优势。疗效提升的同时能大幅缩短患者等待治疗的时间。2021 年 11 月，GC012F 被 FDA 授予孤儿药资格认定，用于治疗多发性骨髓瘤。目前正在中国开展多项 IIT 研究，以评估其治疗多发性骨髓瘤（MM）和 B 细胞霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的效果。2022 ASCO上亘喜生物将汇报GC012F 针对复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）开展的多中心、由研究者发起的临床试验（IIT）的最新临床数据。截至 2022 年 1 月 26 日，28 例患者接受了疗效评估，中位随访时间为 6.3 个月（范围：1.8 - 29.9 个月）；不同剂量水平的客观缓解率分别为，DL1：100%（2/2），DL2：80%（8/10）以及 DL3：93.8%（15/16）。在所有可进行微小残留病灶（MRD）疗效评估的患者中，100%（27/27）的患者达到了 MRD 阴性；75%（21/28）的患者达到了微小残留病灶阴性-严格意义上的完全缓解（MRD- sCR）。目前，该研究仍在对患者进行持续随访。GPRC5D主要在MM患者的恶性浆细胞上表达。凯特琳癌症中心的研究发现，GPRC5D的表达与BCMA无关；靶向GPRC5D的CAR-T细胞与靶向BCMA的CAR-T细胞对于清除肿瘤和延长生存期的表现一致；并且在体内 BCMA 抗原逃逸复发模型中，靶向GPRC5D的CAR-T细胞依然具有抗肿瘤活性。这意味着BCMA CAR-T疗法治疗后复发的患者仍可受益于OriCAR-017。与亘喜生物和传奇生物等着眼于老牌靶点BCMA相比，原启生物在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤赛道上选用了新靶点GPRC5D制备CAR-T产品OriCAR-017。OriCAR-017是一款基于原启生物自主创新的Ori®Ab及Ori®CAR技术平台开发的全球创新靶点的CAR-T候选产品。ASCO会议中将会报道OriCAR-017在复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者中进行的 I 期开放标签单臂研究数据。在这项 I 期研究中， OriCAR-017 的所有剂量组均观察到持续的临床疗效，以及100% 临床缓解率（ORR）和 100% 微小残留病灶（MRD）阴性率，这些数据支持 OriCAR-017 成为 RRMM 的竞争性疗法。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是最常见的血液恶性肿瘤, 而大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是NHL中最常见的亚型，占比达30%~40%。一线治疗失败，尤其是原发难治和早期复发的DLBCL患者整体预后差、生存期短。近几年来，细胞疗法针对非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者取得了惊人的成绩。通过本届ASCO年会的学术交流，让我们一起关注细胞治疗处理后非霍奇金淋巴瘤患者的疗效与获益。
➤ 药明巨诺
CD19在不同分化阶段的B淋巴细胞表面均有特异性表达，而其他非B细胞没有CD19表达，因此靶向CD19的CAR-T疗法是复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤研究的热点。瑞基奥仑赛注射液是在巨诺医疗的CAR-T细胞工艺平台的基础上开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品, 该产品用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，是中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。将在2022年ASCO会议上展示其多项最新临床研究数据。ASCO摘要显示，在 58 名疗效可评估患者的改良意向治疗人群中，最佳临床缓解率（ORR）和 3个月完全缓解率（CRR）分别为 77.6% 和 53.5%。2年中位无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）率分别为 38.3%、38.1% 和 69.0%。目前，药明巨诺还在继续探索瑞基奥仑赛注射液用于治疗更多疾病适应症。该产品用于治疗经过二线或以上系统性治疗的成人复发或难治性滤泡淋巴瘤的上市申请已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入。
CD19靶向性CAR-T细胞疗法已成为治疗复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的标准疗法，临床试验表明对其他B细胞非霍奇金淋巴瘤也有很好的疗效。然而，仍存在一些局限性。例如，由于CAR-T细胞缺乏持久性和/或肿瘤细胞靶抗原CD19下调，约半数患者在开始治疗后6个月内复发。为了降低复发风险，可使用双特异性CAR-T细胞同时靶向2种肿瘤抗原。ASCO会议上KITE公司带来了靶向CD19和CD20的自体CAR-T疗法KITE-363，并将汇报其治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的Ⅰ期研究数据。CD20和CD19一样都是淋巴瘤治疗当中非常重要的靶点。CD20是一种在所有B细胞表面表达的抗原，从pro-B晚期开始出现，且其表达水平随B细胞的成熟逐渐上升。靶向CD20的单克隆抗体在淋巴瘤治疗领域中的应用已有20年历史，已经过市场和患者的验证。➤ Curocell Biotherapeutics
针对CD19 CAR-T细胞疗法治疗后淋巴瘤患者病情复发/治疗失败，各大医药公司可谓是“八仙过海，各显神通”。已知CD19 CAR-T细胞缺乏持久性可能是导致这种情况的原因之一。因此Curocell Biotherapeutics公司制备了敲除PD-1 和 TIGIT的自体 CD19 CAR-T 细胞疗法anbalcabtagene autoleucel（Anbal-cel），目的是通过敲除PD-1和TIGIT来延缓CAR-T细胞的耗尽，来发挥更强的疗效。截至2022年1月17日，9例复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者输注了Anbal-cel，中位年龄为 54 岁（范围 26-71 岁）。在 9 名患者中，5 名 (56%) 经历了 CRS。完全缓解率 (CRR) 为 78%，在最低剂量水平和 IHC 表达低于 10% CD19 的患者中观察到完全缓解。以上I期研究的数据将在ASCO会议上详述。
针对CD19 CAR-T细胞疗法治疗失败/疾病复发，2seventy bio设计了新型CD79a / CD20双靶向且基因编辑敲除CBLB的CAR-T细胞疗法—bbT369，通过2seventy bio特有的高度特异性megaTAL™基因编辑平台制备。bbT369具有三层创新专门用于解决此问题：1、bbT369双重靶向（CD79a / CD20）。CD79a是B细胞受体的关键信号传导成分，bbT369的双重靶向可能限制抗原逃逸作为淋巴瘤复发的机制。2、bbT369为“嵌合共刺激”架构（CCR-CAR），是一种分裂共刺激信号传导技术，旨在驱动更稳健的T细胞活化。3、用megaTAL™技术对细胞进行基因编辑去除CBLB的功能，使CAR-T细胞保留长时间暴露于肿瘤期间的增殖和抗肿瘤反应能力。2021年12月，FDA批准了bbT369的研究性新药（IND）申请。bbT369的临床开发计划包括1/2期CRC-403研究，将评估bbT369在复发性和/或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL)特定亚型患者中的安全性和潜在疗效。2022年的AACR年会上已提供了更新的bbT369临床前数据。并且2seventy bio将在今年的ASCO会议上展示bbT369的1/2期研究的数据。针对CD19 CAR-T细胞疗法治疗失败/疾病复发的各种解决方案中，有一波研究集中于T细胞的特定亚型：γδ-T细胞。γδ-T细胞是T细胞中的特种部队，不需要与MHC分子结合，可以直接识别并结合靶细胞抗原。因此肿瘤细胞不能通过下调MHC蛋白表达来逃脱攻击，并且几乎没有GvDH反应。意味着γδ-T细胞适用于同种异体治疗，并且对肿瘤细胞能产生比CAR-T疗法更强大的杀伤作用。
Adicet Bio公司即将在ASCO会议上汇报的ADI-001就是一款靶向CD20的通用型CAR-γδ-T细胞疗法。2021年12月，ADI-001公布首个Ⅰ期临床试验GLEAN-1研究的中期数据：总ORR（3/4）=75%、CR（2/4）=50%、PR（1/4）=25%，未见GvHD、ICANS或3级以上CRS。2022年4月19日，Adicet Bio公司宣布美国FDA已授予ADI-001快速通道资格，用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。2022年的ASCO摘要显示，治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期临床试验中，在接受治疗28天时，ADI-001达到67%的完全缓解率（4/6）。其中两名患者完全缓解维持时间超过3个月。更多详细数据将在会议上进一步公布。
急性淋巴细胞白血病 (ALL)表现出双峰发病率，主要发生在6岁以下的儿童和60 岁以上的老人中。2012年，世界首例儿童急性淋巴细胞白血病CAR-T治疗，开启了CAR-T细胞治疗领域的新纪元。随着治疗方法的进步，该类白血病在儿童患者中预后较好：1~10岁儿童5年生存期可达90%。而＞60患者的5年生存期仅10%左右，预后较差，目前无特效药物。
➤ Kite制药
2021年10月，Kite公司宣布KTE-X19获得FDA批准扩展适应症，用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者，这也是首个获批治疗成人ALL的CAR-T产品。KTE-X19是靶向CD19的CAR-T细胞疗法。截至2021年7月23日，所有接受 KTE-X19 治疗的患者中，中位 (95% CI) 总生存期 (OS) 为 25.4 个月 (16.2-NE)，而在完全缓解 (n = 31) 患者中未达到 (25.4-NE)。在2022年的ASCO会议上，将会报告对这些患者进行更长时间随访的最新结果，并对接受关键剂量 KTE-X19 的1期和2期患者进行更全面的汇总分析。
CAR-T疗法制作时间过长是许多已上市药物的一大痛点，而精准生物通过其特有的新型PrimeCAR平台制造出的自体CD19CAR-T细胞产品MC-1-50。制造周期缩短可缩短到大约2天！ASCO会议将汇报MC-1-50的I /II期试验数据。截至2022年2月10日，共有13名复发性/难治性急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)患者被纳入研究中。在所有剂量水平下，13例患者完成了1个月评价，1个月的完全缓解率（CR）为100%。4例患者完成了3个月评价，完全缓解率（CR）为75%。1.ASCO大会官网.From https://conferences.asco.org/am/abstracts4.GPRC5D is a targetfor the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells.Science translational medicine, 11(485), eaau7746.系列文章 | 一览iPSC