通用型CAR-T疗法已在路上，冷链如何保障“最后一公里”
2022年6月7日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--CAR-T冷链运输在承接要求、人员配备、成本及规模上都与传统医药冷链行业不同，如果要为理想的CAR-T冷链运输画像，它应该包括：①能全程实时跟踪并保证CAR-T治疗产品始终处于恒定低温/常温；②拥有专业的医疗人员参与并跟踪患者治疗全程；③预期收益可满足成本支出；④以制备实验室为中心覆盖更多的地区/国家，并保证时效性。
▲ 冷链运输企业分布情况
（星耀研究院原创、转载请注明出处）
作为串联CAR-T治疗产品使用场景的重要“引线”，CAR-T冷链运输背后还存在着许多支持产业，包括监测系统、运输试剂/包装、一次性使用系统等，它们也在为理想中的CAR-T冷链运输添砖加瓦，本篇我们来扒一扒沉在CAR-T赛道惊涛骇浪下的隐秘角落，冷链运输中的支持产业。
监测系统
CAR-T被称为“活”的药品，转运不利将导致不可逆的损伤，最终影响质量。对于CAR-T冷链运输，恒定的温度比能达到的温度（深低温-196℃）更为重要，监测系统（位置/温度）的重要性因此体现。在物联网及区块链技术的加持下，冷链运输监测的方式变得更为多样。
自研监测系统：Smartpak II®是Cryoport在业务稳定扩张后自主研发的温控系统，实际应用中，Smartpak II®如果发现货品异常，可直接向运输方预警，通过预先协商的应急方案来保证货品安全。此外，Smartpak II®不易受外部环境温度变化影响而断链，且可通过与液氮罐的感应器配合，实时监测其倒伏状态。
▲Cryoport冷储标签及稳态超低温储存罐结构示意图
（图片源自Cryoport官网）
2017年，Cryoport凭借监测系统与储存工具的完整性，先后与诺华、Kite Pharma达成第三方物流合作协议，在国内知名度提升不少。2020年Cryoport花费超3.5亿美元，同时收购了“欧洲顺丰”CRYODP及液氮罐“小王子”MVE Biological Solutions，进一步增强了全球运输能力，截至目前Cryoport年营收稳定在2亿美元左右。
开放监测系统：Pelican BioThermal旗下即时跟踪系统Crēdo ProEnvision™系统具有额外的拓展性及开放端口，可满足CDMO企业、药企的个性化定制需求。得益于开放构架，其每年都会增加新的功能模块，并对全球送货线路进行实时优化。在英国GNAAS的急救工作中Pelican BioThermal利用此系统完成了运输血液的工作，响应速度和安全性得到认可。2022年2月，Crēdo ProEnvision™落户中国上海，成为国内外引入并参与“中国制造2025”计划的冷链运输跟踪系统。
▲Pelican BioThermal参与GNAAS急救任务
（图片源自Pelican官网）
三方监测系统：腾翼搏时旗下生命科学冷链运输温区实现了常温至-196℃全覆盖，时效最短仅为8小时。这其中的功劳来自三方监测系统的应用，腾翼搏与精创冷云合作，使用其Tlog系列便捷式记录仪及一次性NFC温度标贴等物联网温控监测系统，不仅减少了成本投入，也让腾翼搏时在国内拥有更多物流模式，包括手提物流（Hand Carry）、紧急物流、专车物流等“急速”业务。
运输试剂/包装
目前已上市的CAR-T治疗产品，大多采用液氮冷储运输，解冻后回输患者。超低温运输成本高，冻融对CAR-T细胞活性也有影响，残留冷冻剂（一般为DMSO）还有安全隐患。基于临床应用的角度，常温/冷藏运输一直是业内所追求的。
无冰晶技术：科瑞百奥研发了CAR-T治疗产品超低温保存液，配合其自研的Ice FreeMTM无冰晶冷冻技术，可短时将CAR-T细胞玻璃化，使用常规冷储仪器，可实现CAR-T细胞长时间地保存和运输。无冰晶冷冻技术属于冻眠速冻技术，可将细胞内冰晶直径抑制在5微米以下，具有冷冻速度快，不破坏细胞膜结构的优势，成本方面更是气液冷冻的二十分之一。科瑞百奥另一款低温运输液则可实现温区（4℃）的保存及运输，目前尚未透露更多信息，但已足够让人期待。
国创保存液：三生生物是国内第一家研发出治疗用细胞冷冻保护剂的企业，研发历经三年，数十种配方验证和筛选，至今已上市“亘益”、“亘诺”、“亘优”、“亘新”为代表的三大系列9个产品，另有3个新品正在研发过程中。三生生物与国内医疗机构合作用于开展“体内生物反应器”联合干细胞临床研究，形成局部再生微环境，替代各种人工气管置换术，吻合口零张力，使得肺癌患者术后放化疗治疗如期进行，不仅延长了患者生命的长度，更加拓宽了生命的宽度，极大地提高了生活质量。据悉，三生生物参与的多项临床转化研究都取得了突破性的进展，于2020年三三生物完成战略投资2亿人民币融资，隔年与DST德斯特签订了涉及GMP现场差距分析等项目的合作协议。
水凝胶技术：Atelerix制成了水凝胶基质（藻酸盐）的细胞运输保存剂，凝胶能支撑细胞膜结构，在运输过程中无需额外冷储设备，降低了运输成本。目前，Atelerix已成功商业化初代产品并推向市场，主要用于运输病理活检等研究样本。在下一步研发计划中，Atelerix将通过客制化需求，定向研发适用于CAR-T等细胞疗法的水凝胶细胞运输保存液。
专注材料技术：生生物流拥有二十多项冷储相关专利，自主搭建了隔热板材的生产线，除降低冷储包装成本外，进一步确保了质量。除了自己用的材料自己造外，生生物流的冷链解决方案还包括PCM相变技术、真空绝热保温板技术等，涵盖常温至-196℃。
▲生生物流冷链解决方案
（图片源自生生物流官网）
一次性使用系统
（Single Use System）
疫情导致全球医药物流链阻塞，各大医药企业已着手建立本地供应链，以满足CAR-T治疗产品的生产需求。一次性使用系统可理解为直接与CAR-T治疗产品接触的外包装，国内CAR-T产品纷纷获批后，这一“传统制造业”或将帮助CAR-T产品在冷链运输中更为稳定。
新型跟踪技术：一次性使用系统研发企业SINGLE USE SUPPORT发展两年来，已承接国际原料药巨头LONZA的商业订单，在国内也与三生制药展开深度合作。其专研的细胞治疗产品包装也极具创意，配备了射频识别标签（RFID），可在电磁场范围内自动识别并跟踪货物，不仅为其客户提供了便利，也增加了产品附加值。初创时期SINGLE USE SUPPORT便获2000万欧元融资，2021年营收更是超过1.3亿欧元。
▲SINGLE USE SUPPORT为单次使用产品装上RFID
（图片源自SINGLE USE SUPPORT官网）
DPT+CAR-T=终端新模式
2021年，益药药房推出了定制化、标准化的CAR-T特药零售服务，承接下复兴凯特旗下奕凯达®(阿基仑赛注射液)的DPT药事服务及冷链运输。从合作方式来看，经培训的CAR-T药师可面对面指导并关切患者，而复兴凯特则借助益药药房的线下网点，缩短产品临床交付时间，可谓各司其职又互相依靠。益药药房与复兴凯特的合作给出了CAR-T治疗产品商业化的新策略：冷链运输+DPT药事服务+特药零售。
▲益药药房为奕凯达®定制的转运箱及药师团队
（图片源自康德乐百济健康）
结 语
事实上，同源异体来源的“通用型”CAR-T治疗产品或许比现今的CAR-T更需要冷链运输企业参与。伴随商业化进程，以后每年可能会有数千剂CAR-T被运往全国各地的医疗机构，对冷链运输和“最后一公里”转运的规划将影响药企未来市场的竞争力。支持产业能帮助冷链运输行业平稳、快速地转型，从而跟上CAR-T的发展速度。相信在核心知识产权转化应用、产业间协作增强、政策进一步完善后，我国冷链运输企业能再上一个台阶。
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