狄文教授 | 开启卵巢恶性肿瘤“精准筛查的新模式新策略

作者：狄文，戴岚

单位：上海交通大学医学附属仁济医院妇产科

卵巢癌是最为常见的妇科恶性肿瘤之一，病死率居妇科恶性肿瘤的首位，严重危害妇女健康。由于卵巢癌缺乏有效的筛查手段，70%以上的患者就诊时已属晚期，错过了最佳治疗时间。“精准筛查、早期发现”对提高卵巢癌患者的预后具有极其重要的意义，也是当今妇科恶性肿瘤领域亟待攻克的难题。

目前，许多国家已陆续开始了癌症基因组研究计划，寻找引发癌症的基因突变。随着越来越多的在卵巢癌发生发展过程中起重要作用的基因突变被确定，未来可能通过基因检测实现卵巢癌的早筛查、早发现，从而开启卵巢恶性肿瘤“精准筛查”的新模式新策略。

遗传性卵巢癌的基因突变

目前发现，约25%的卵巢癌与遗传因素相关。遗传性乳腺癌-卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）综合征和Lynch综合征是两种最常见的遗传性卵巢癌综合征。其他与遗传性卵巢癌相关的综合征较罕见，包括Li-Fraumeni综合征，Cowden综合征和Peutz-Jeghers综合征。

1 .  HBOC综合征    

多年前，研究者发现，在一些家庭中，会有多个妇女成员患上乳腺癌和（或）卵巢癌，有时候还合并有其他癌症。研究者为此提出了一个术语：遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征，即HBOC综合征。它占遗传性卵巢癌的80%左右。患者卵巢癌发病年龄较早，病理类型主要为浆液性癌，预后较好。通过研究这些家族的基因突变，研究者发现HBOC综合征患者常存在BRCA1和（或）BRCA2基因的突变。然而，有一部分妇女患有HBOC综合征，但她们的这两个基因未发生突变，通过研究，科学家们又发现了其他一些与HBOC发病相关的基因突变。

◆ BRCA1/2基因突变

1990年，研究者在第17号染色体上发现了一种与HBOC有关的基因，该基因后被命名为BRCA1。1994年，研究者又在第13号染色体上发现了另一种与HBOC有关的基因，称为BRCA2。

BRCA1/2为抑癌基因，其编码的产物在DNA修复方面发挥重要作用。如果BRCA1和（或）BRCA2发生突变，机体DNA的损伤修复能力将会下降，从而导致乳腺癌和卵巢癌易感性增高。尽管BRCA1/2基因的遗传性突变非常罕见，一旦发生，卵巢癌的发病风险大大提高。例如，BRCA1基因突变者卵巢癌发病风险为20%～45%，BRCA2基因突变者卵巢癌的发病风险为10%～20%，，而普通人群卵巢癌的终身发病风险仅为1.4%。值得注意的是，在不同种族人群中BRCA1/2的突变频率和突变类型不尽相同。

此外，BRCA基因的不同突变类型所致的卵巢癌发病风险不同。由于BRCA基因突变与HBOC综合征关系密切，该基因的突变检测有助于高危人群的早期筛查，早期诊断，早期预防。另外，BRCA基因突变类型具有种族特异性。因此，明确国内人群BRCA基因的高频突变位点是“精准筛查”，“精准医疗”的核心任务之一。

◆ 引起HBOC综合征的其他基因突变

某些BRCA基因突变阴性的家族具有HBOC综合征的发病特征，提示可能存在其他能够引起HBOC综合征的基因突变。通过基因检测发现，这些家族的患者常存在BRCA信号通路上游或下游基因的突变。这些基因包括RAD51C，RAD51D，BRIP1，PALB2，BARD1，NBN和MRE11A等。RAD51C和RAD51D突变存在于约0.9%的遗传性卵巢癌家族中。以上基因突变的临床意义尚未完全阐明。深入探索这些基因突变携带者的发病风险，临床表型将有助于肿瘤的早期筛查和治疗方案的选择。

2 . Lynch综合征

1895年，美国密歇根大学的病理学家Warthin发现并记录了一个肿瘤家族——G家族。自20世纪60年代起，Lynch等对G家族跟踪研究至今。G家族后被称为Lynch综合征家族。Lynch综合征，又称遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）。患者以结直肠癌为主，其他相关肿瘤包括子宫内膜癌、胃癌、脑癌、卵巢癌等。Lynch综合征占遗传性卵巢癌的10%～15%，是引起遗传性卵巢癌的第二大原因。患者卵巢癌主要类型为子宫内膜样癌和透明细胞癌，预后良好。目前认为，DNA错配修复（mismatch repair，MMR）基因突变是Lynch综合征导致肿瘤（包括卵巢癌）遗传易感的病理基础。

Lynch综合征主要由MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等MMR基因突变引起。MMR基因编码的蛋白识别和校正DNA复制期间发生在短串联重复序列（即“微卫星”）上小的插入和丢失，并防止解旋的DNA序列重新结合。MMR基因突变使相应的MMR蛋白缺失，引起重复DNA序列产生，DNA修复错误，DNA出现微卫星不稳定，从而导致肿瘤的易感性增高。近期研究发现，某些Lynch综合征患者MSH2基因正常，而该基因编码的蛋白缺失。深入探索发现，MSH2启动子区域的高甲基化导致了该基因的沉默。这属于基因的表观遗传学调控。此外，不同基因突变所致卵巢癌发病风险不同。MSH2突变与大部分（约47%）Lynch综合征相关性卵巢癌发病有关，该基因突变携带者卵巢癌的终身发病风险高达12%。对于Lynch综合征的高危人群，基因筛查有助于评估基因突变携带者各类肿瘤（包括卵巢癌）的发病风险，做到早发现，早预防，从而降低患癌率。

散发性卵巢癌的基因突变

约75%的卵巢癌属于散发性卵巢癌，即患者无明确的肿瘤家族史。这些患者的基因突变多样，常涉及多条信号转导通路。Kurman和Shih根据分子改变将散发性卵巢癌分为1型和2型。

1型卵巢癌为早期、低级别的肿瘤，可起源于子宫内膜异位症、交界性肿瘤和卵巢表面上皮细胞，主要包括低级别的浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌。与1型卵巢癌相关的基因突变主要包括KRAS，BRAF，ERBB2，PIK3CA，ARID1A，CTNNB1和PTEN基因突变。其中KRAS，BRAF和ERBB2基因突变主要影响MAPK信号转导通路。该通路参与调节细胞的生长、分化和肿瘤的发生。PIK3CA和PTEN基因突变影响PI3K/AKT信号转导通路。该通路参与调节增殖、分化、凋亡等多种细胞功能。ARID1A编码BAF250蛋白。BAF250蛋白在染色质重组，DNA修复，细胞分化和增殖方面发挥重要作用。CTNNB1编码β-catenin蛋白。该基因突变影响细胞的活动、分化和增殖。

2型卵巢癌一般为高级别、高侵袭性肿瘤，预后较差。该类肿瘤主要包括高级别的浆液性癌，高级别的子宫内膜样癌和未分化型恶性肿瘤。与2型卵巢癌相关的基因突变主要为TP53和BRCA1/2。TP53基因编码p53蛋白，该蛋白参与DNA修复，细胞周期调控和细胞凋亡调控。超过95%的高分级浆液性卵巢癌存在p53突变，而40%～50%的高分级浆液性卵巢癌存在BRCA1/2失活。散发性卵巢癌中，BRCA1/2失活主要由于高甲基化引起，部分由于基因突变造成。TP53和BRCA1/2基因所编码的蛋白在基因稳定性方面发挥重要作用。因此，TP53和BRCA1/2基因的变化所引发的肿瘤常呈现染色体的混乱和异构。

目前，仍有许多卵巢恶性肿瘤易感基因突变未被发现。检测卵巢癌易感基因的突变有助于卵巢癌的早期筛查，早期预防。 

基于基因突变的“精准筛查”

基因检测起源于美国，是通过血液，其他体液或细胞对DNA进行检测的技术，可将我们的“遗传密码与癌症进行‘配型’”，“精准筛查”出癌症易感基因的突变情况。随着越来越多的卵巢癌易感基因突变被确定，通过“精准筛查”可发现基因突变的携带者，早期预测健康人群或高危人群卵巢癌的发病风险，也可明确部分卵巢癌患者的发病原因，并采取相应的预防和治疗措施。因此，健康人群，卵巢癌高危人群，甚至卵巢癌患者均可能通过“精准筛查”获益。然而，目前卵巢癌的“精准筛查”主要应用于有肿瘤史或肿瘤家族史的人群，并且需要对筛查者进行遗传咨询和风险评估。普通人群是否需行卵巢癌“精准筛查”？何时进行筛查？如何进行筛查？这些问题尚无相关标准或指南。

美国妇科肿瘤协会指出：存在以下情况者，HBOC综合征的风险>20%～25%，推荐通过基因筛查寻找病因或评估发病风险。

◆ 卵巢癌和乳腺癌患者。

◆ 卵巢癌患者，并且近亲中有卵巢癌（任何年龄）或乳腺癌（≤50岁）的患者。

◆ 卵巢癌患者（任何年龄），并且是德系犹太人后代。

◆ 乳腺癌（≤50岁）患者，并且近亲中有卵巢癌或男性乳腺癌（任何年龄）的患者。

◆ 乳腺癌（≤40岁）患者，并且是德系犹太人后代。

◆ 一级或二级亲属中有BRCA1或BRCA2基因突变。

另外，存在以下情况者，HBOC综合征的风险>5～10%，基因筛查可能有益。

◆ 乳腺癌患者（≤40岁）。

◆ 双侧乳腺癌患者（特别是肿瘤初发年龄≤50岁）。

◆ 乳腺癌（≤50岁）患者，并且近亲中有乳腺癌（≤50岁）患者。

◆ 乳腺癌（≤50岁）患者，并且是德系犹太人后代。

◆ 乳腺癌或卵巢癌患者（任何年龄），并且近亲中有2个以上乳腺癌患者（特别是至少1个患者年龄≤50岁）。

◆ 有符合以上任何1个标准的一级或二级亲属。

此外，美国妇科肿瘤协会指出：存在以下情况者，Lynch综合征的风险>20%～25%，推荐基因筛查。

◆ 子宫内膜癌或结直肠癌患者，并同时符合阿姆斯特丹Ⅱ标准。

◆ 同时或先后出现子宫内膜癌和结直肠癌，癌症首发年龄＜50岁。

◆ 同时或先后出现卵巢癌和结直肠癌，癌症首发年龄＜50岁。

◆ 结直肠癌或子宫内膜癌患者，并有MMR基因缺陷的证据（比如存在微卫星不稳定，或MLH1、MSH2、MSH6或PMS2蛋白免疫组化检测缺失）。

◆ 一级或二级亲属有MMR基因突变。

存在以下情况者，Lynch综合征的风险>5%～10%，基因筛查可能有益。

◆ 子宫内膜癌或结直肠癌患者，诊断时年龄＜50岁。

◆ 子宫内膜癌或卵巢癌患者，并且同时或先后出现与Lynch综合征相关的肿瘤。

◆ 子宫内膜癌或结直肠癌患者，并且一级亲属为Lynch综合征相关肿瘤的患者，诊断时年龄＜50岁。

◆ 结直肠癌或子宫内膜癌患者，并且2个以上一级或二级亲属为Lynch综合征相关肿瘤的患者。

◆ 有符合以上任何1个标准的一级或二级亲属。

对于基因检测结果阳性（即检测出卵巢癌易感基因突变）的患者，建议采取相应的预防措施，包括密切随访、采取预防性手术和口服药物等。对于基因检测发现携带有未知意义突变的患者，建议密切随访。

卵巢恶性肿瘤“精准筛查”的前景

恶性肿瘤是一种基因功能异常的疾病。基因中包含着各种指令，比如：何时让细胞增殖，如何让细胞分化，怎样维持细胞平衡等。当某些关键基因发生突变时（如：癌基因的激活与抑癌基因的失活），人们的患癌概率将大大提高。

卵巢癌的“精准筛查”能提早发现癌症易感基因的突变情况，可能会在未来卵巢癌的早期筛查中取得令人期待的效果。目前，该技术尚处于起步阶段，尚存在诸多限制其推广应用的问题。例如，基因筛查价格昂贵；国内卵巢癌易感基因突变的高频位点尚未完全确定；普通人群卵巢癌“精准筛查”尚无相关指南等。

关于卵巢癌“精准筛查”的适用人群、筛查方法，进一步的防治措施仍需深入探索。然而，随着卵巢癌“精准筛查”的发展与成熟，相信未来我们只需抽取少量的血液或体液，便可准确预测卵巢癌的发病风险，采取有效预防措施，真正做到“防病于未然”。

文：狄文教授       排版：CC

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