TED精品-David Baker从头设计全新蛋白质
蛋白质是一种了不起的分子机器:它们消化你的食物，激活你的神经元，增强你的免疫系统等等。如果我们能设计新的，具有在自然界从未见过的功能，会怎么样?在这一篇精彩演讲中，华盛顿大学的David Baker（从头设计蛋白领域的领军人物，美国科学院院士）分享了他在蛋白质设计研究所的团队如何从零开始创造全新的蛋白质，并展示了它们如何帮助我们解决人类面临的五大挑战。作为科研工作者，聆听一下大师的报告，定然会学到很多知识。
储存在DNA中的信息是如何转化成复杂的蛋白质和细胞世界的?DNA编码在50多年前就已被破解，但蛋白质折叠编码一直是生物学最大的挑战之一。从20年前开始，David Baker的研究小组就开始使用计算机模拟蛋白质的结构。他的研究不仅可以预测天然蛋白质的形状，还可以设计出全新的蛋白质。近年来，他设计了新的癌症治疗产品、疫苗、纳米材料等。他相信，蛋白质设计这一新兴领域将从根本上改变人类在全世界制造药物、材料和更多东西的方式。既然蛋白质折叠密码已经解决了，那么天空任你翱翔。
▉ 蛋白简介以及从头设计
我想和你们分享的是世界上最神奇的机器，以及我们现在能用它们做些什么。蛋白质，这类你在细胞中见到的物质，基本负责了我们身体中所有重要功能的运行。蛋白质能帮助你消化食物，收缩你的肌肉，激活你的神经元，并为你的免疫系统提供能量。生物学上所发生的一切--几乎一切--都归功于蛋白质。 蛋白质是由氨基酸组成的线性链。大自然使用了20 个氨基酸组成的字母表，其中的一些名称你或许听说过。
在这张图片中，按照比例，每个凸起都是一个原子。氨基酸之间的化学作用力会导致这些长而细的分子折叠成独一无二的三维结构。折叠变化的过程，虽然看似随机，但实际上非常精确。每个蛋白质每次都会折叠成它的特有形状，而整个折叠的过程只是一眨眼的功夫。而蛋白质的形状使它们能够产生非凡的生物功能。
例如，血红蛋白在肺部时的形状非常适合于结合氧分子。而当血红蛋白移动到肌肉组织时，形状会略有改变，氧气随之释放。 蛋白质的形状，以及由此产生的非凡功能，完全由蛋白质链中的氨基酸序列决定。在上面这张图片中，上面的每个字母都代表着一种氨基酸。这些序列又是从哪里来的呢？你基因组中的基因决定了蛋白质分子的氨基酸序列。每个基因编码形成一个蛋白质的氨基酸序列。
这些氨基酸序列与蛋白质结构与功能间的转换被称为蛋白质折叠问题（protein folding problem）。这是一个非常复杂的问题，因为一个蛋白质分子可以变换为太多不同的形状。正因其复杂性，人类尚且只能通过对自然界中发现的蛋白质的氨基酸序列进行微小调整来利用蛋白质的力量。 这类似于我们石器时代的祖先利用身边发现的木棍和石头来制造工具和其他器械的过程。但人类从未通过改造鸟类来学习飞行。相反，科学家们受鸟类启发，揭示了空气动力学的原理。然后，工程师们利用这些原理来设计了定制飞行器。我们以同样的方式，经过多年的研究，终于揭示了蛋白质折叠的基本原理，并把这些原理编码在一个叫 Rosetta 的计算机程序中。近年来，我们取得了突破。现在我们可以在电脑上，从头开始设计全新的蛋白质。一旦我们设计出新型的蛋白质，我们把它的氨基酸序列编码在一个合成基因中。我们必须合成基因，因为蛋白质是全新的，地球上任何现存的生物中都不存在能够编码它的基因。基于蛋白质折叠研究以及新型蛋白质设计的进展，加上基因合成成本的降低，以及摩尔定律提升计算机性能，使得我们现在能够在电脑上设计数万种新型蛋白质，它们有着新的形状以及新的功能，并将他们各自编码于一个合成基因中。一旦我们获得了这些合成基因，我们把它们导入细菌中，让它们制造出全新的蛋白质。随后我们提取这些蛋白质，并确定它们是否就像我们设想的那样起作用，以及它们是否安全。
▉ 蛋白从头设计的优势
制造新型蛋白质真的很令人激动，因为尽管大自然极具多样性，自然界的进化过程只产生了可能生成的蛋白质总量的一小部分。之前提到，大自然使用的是 20 个氨基酸组成的字母表，而一个标准的蛋白质是由100 个左右氨基酸组成的链，所以总的可能性是 20× 20 ×20，这样重复一百次，这是一个 10 的 130 次方的数字，这远远超过了地球生命伊始存在的蛋白质总数。而我们现在可以通过计算机蛋白质设计对这个难以想象的大空间进行探索。
地球上存在的蛋白质通过进化来面对大自然变化所产生的问题。例如，再生基因组。但现今我们面临着各种新的挑战。人类的寿命正在延长，所以应对新疾病的能力很重要。我们的地球正面对着污染和全球变暖，因此，我们面临着一系列的生态挑战。如果我们还有一百万年可以等待，那么或许会进化出新的蛋白质为我们解决这些挑战。但是我们没法等待一百万年，反之，通过计算机蛋白质设计，我们现在可以自行设计新型蛋白质来应对这些挑战。
我们的大胆想法是把生物学带出石器时代，通过技术革命来设计新型蛋白质。我们已经证明可以自行设计出有着新的形状和功能的新型蛋白质，例如，疫苗通过刺激你的免疫系统，使其对病原体产生强烈响应从而发挥作用。为了制造更好的疫苗，我们设计了一类蛋白质颗粒，可以融合病原体蛋白质，像这里的蓝色蛋白质就是来自呼吸道病毒 RSV。我们要借此制造真正充满病毒蛋白的候选疫苗，因为这种候选疫苗对病毒可产生比以往测试过的任何疫苗更强大的免疫反应。这一点很重要，因为 RSV 目前是造成全球婴儿死亡率（infant mortality）的主要原因之一。我们还设计出了新型蛋白质来分解你胃里的麸质，用以治疗乳糜（celiacdisease），以及其他刺激免疫系统用以对抗癌症的蛋白质。这些进展成效标志着蛋白质设计革命的开始。
我们受到了先前技术革命的启发：数字革命，它在很大程度上是受一个地方的推动，那就是贝尔实验室。贝尔实验室是一个开放、协作的环境，能够吸引到世界各地的顶尖人才。它引领了一系列非凡的创新——晶体管、激光器、卫星通信，以及互联网的基础。我们的目标是建立一个有助于蛋白质设计的“贝尔实验室”。我们正致力于吸引来自世界各地的天才科学家来加速蛋白质设计革命，我们将专注于应对5 大挑战。
首先，从世界各地的流感菌株中提取蛋白质，把它们放置于设计好的蛋白质颗粒上，就像我之前展示的，我们的目标是制造一种通用的流感疫苗，一次注射就可以起到终生预防流感的作用。在计算机上设计新疫苗的能力对于预防自然的流感疫情以及人为的生物恐怖袭击（bioterrorism）都很重要。
第二，我们要超越大自然仅有的20种氨基酸的字母表，转为使用由数千种氨基酸组成的字母表来为慢性疼痛等疾病带来新的治疗方案。第三，我们正在制造先进的药物输送载体，以使现有的药物能够精确定位体内靶点。例如，肿瘤化疗，或者对需要进行基因修复的组织进行基因治疗。
第四，我们正在设计能在体内进行计算的智能疗法。远远超越当前医疗水平，现在我们使用的较为迟缓的仪器。例如，仅针对一小部分造成自身免疫性疾病（autoimmune disorder）的免疫细胞，并将其与大多数健康免疫细胞区分开来。
最后，受优秀的生物材料启发，如，丝绸、鲍鱼壳、牙齿等，我们正在设计新型蛋白质材料，用以解决能源和生态问题方面的挑战。
▉ 总结
为了实现这一切，我们正在发展我们的研究所。我们致力于吸引来自世界各地，处于任何职业生涯阶段的富有活力、才华横溢、多领域的科学人才们加入我们。 通过蛋白质设计使世界变得更好是我一生的工作。我很开心我们能够一同携手。期待各位的加入，谢谢大家！
参考出处:
https://www.ted.com/talks/david_baker_5_challenges_we_could_solve_by_designing_new_proteins#t-63721
字幕参考：Translated by Yanyan Hong
图片来源：google，Pinterest
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编辑：Sylvia
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